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法規資訊
  • 藥品臨床試驗受試者同意書記載範例

    LINK: http://www.cde.org.tw/news/news_more?id=117

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q2.:臨床試驗案之「受試者同意書」審查重點為何?

    受試者同意書內容之評估,原則上儘量尊重人體試驗委員會(IRB)之決定及建議。本中心審查重點項目,請參見CDE網站公告之「受試者同意書審查重點查檢表及損害補償範本文字下載(2015-04-24)」。


    藥物基因學研究相關之受試者同意書,參考94年10月13日(衛署藥字0940338555號)公告之「藥物基因體學研究之受檢者同意書內容參考指引」
     

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q3.:臨床試驗案之「其他研究(PK/PD;PG Study)」及「延伸性試驗」之臨床審查重點為何?

    對附加之「藥動學試驗」,臨床審查方面之重點在安全性考量,主要評估總抽血量及抽血時程對受試者健康之影響。

     

    附加PG Study,若為選擇性參與,須注意是否取得受試者額外同意參與,以及說明PG Study的研究範圍,研究範圍須明確但可以擴充。


    有時臨床試驗會附加「延伸性試驗」,供完成主試驗之受試者繼續參與。由於主試驗中受試者加入試驗之先後不同,現實上這類試驗必須在主試驗的第一位受試者完成試驗前決定是否執行,因此無法等到主試驗全部執行完畢才開始。審查這類延伸試驗時,往往必須在欠缺長期安全性資訊的情況下做成決定,所以須特別注意已知之藥品安全性資訊,對試驗風險做合理之估算,同時應注意試驗是否訂定合理之試驗停止條件及設有適當之定期風險評估機制如:Data Safety Monitoring Board。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q4.:臨床試驗案之「療效指標」之審查重點為何?

    療效評估指標之選取,須與試驗目的相符。

    評估療效評估指標之適當性,須視試驗目的及研發階段之角色而定。若試驗屬樞紐試驗性質,療效指標應以臨床指標為主(例如:病患存活率、生理功能改善度、或疾病主要症狀等),但若無合適之臨床指標時,可選用學理可接受之替代指標(例如:腫瘤反應率、實驗室數據、或生物標記等)。若本試驗為第二期探索性臨床試驗,則可選用替代指標。然替代指標是否適當,須以病理生理思維配合臨床實證數據審慎評估。

  • 臨床試驗及銜接性試驗 Q5.:臨床試驗案之「併用藥品限制」之審查重點為何?

    首先評估禁止併用之藥品有哪些,尤其是因安全顧慮而禁用者。例如:當併用藥品可能會造成嚴重藥物交互作用(例如:因特殊代謝酵素CYP 3A4等影響而導致),需有對應措施,以保障受試者之安全。

     


    其次,注意可能影響療效評估之併用藥品。例如:類似藥理機轉或造成相似療效之藥品應盡量排除,以避免干擾試驗藥品療效判定;但須同時考量受試者之醫療權益,若兩者衝突,以維護受試者醫療權益為首要考量。此外,有些藥品為減少不良反應發生,可能於投藥前給予預防藥物(Pre-medication)例如:anti-histamine、corticosteroid,須評估其必要性。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q6.:臨床試驗案之「臨床劑量之選用、投與方式及治療期間」之審查重點為何?

    評估試驗設計中所規定之藥品用法用量,是否有合理之科學理論根據。若為第三期臨床試驗,可參考劑量-反應試驗結果,或早期臨床試驗結果;若試驗藥品仍處於早期研發階段,可能須由藥毒理或藥物動力學等研究結果推論之。審查時會特別注意已完成試驗中,既有使用經驗之劑量高低、使用時間長短之資料,以評估本試驗之危險性高低,及可能之治療效果。至於不良反應情況是否有劑量關係,亦會一併評估。

     


    部分試驗設計可能依據不良反應狀況,或為達預設療效,訂有劑量調整(調升調降)規定。此時會評估相關規定之合理性。

     


    試驗設計中,有關治療期、觀察期及訪視時點等規定會審查其合理性:
    (1) 治療期:須視本試驗藥品特性及試驗主要目的(療效或不良反應),判定所定治療期長短是否合理。
    (2) 觀察期:觀察期大多為蒐集安全性資訊之目的而設,但也有兼為觀察療效之目的所為。例如:抗生素試驗一般需於停止用藥後(end of treatment)再持續觀察一段期間,才能看出是否真正具有臨床療效(test of cure)。審查時參考其設定目的,判斷觀察期長短之合理性。
    (3) 訪視時間點:訪視密度需考量其執行可行性,例如病患是否能配合及是否足以監測某特定之藥品不良反應。另外,亦應注意訪視時點所定之觀察項目,是否足以維護受試者安全。
     

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q7.:臨床試驗案之「臨床受試者納入、排除條件及試驗停止條件」之審查重點為何?

    納入及排除條件之評估重點,著重於受試者安全之考量及維護,應審慎界定危險族群。

     


    1. 臨床試驗通常會就受試者基本器官功能及健康狀況,訂有最低要求,例如肝臟、腎臟、心臟、肺臟、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score、Karnofsky Performance Scale (KPS)等相關規定。審查時將依照試驗風險,考量其所定標準之合理性。例如已知可能影響肝功能之藥品,需特別注意納入排除條件中對基礎肝功能之限制。


    2. 對於高危險族群之保護措施,優先考量風險控制方法,若無法控制受試者參加試驗之危險性, 才列為排除(或限制)條件。


    3. 審查受試者納入、排除條件時,會兼顧試驗之可執行性及所擇取群體之代表性。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q8.:臨床試驗案之「受試者安全之考量及維護」臨床審查重點為何?

    試驗安全性考量之重點,在界定危險族群(risk group),並進而評估試驗風險是否獲得適當控制。

     

    • 1. 對於不需積極處置之短暫生理不適,因屬耐受性議題(tolerability issues),需確認是否符合告知同意要求。除既有人體使用經驗外,評估試驗藥品風險,亦會參考動物毒理試驗結果(target organ)及同機轉藥品之資訊(class effect)。

     

    • 2. 對於需積極醫療處置之安全性議題,需了解目前醫療處置中是否有可行之控制方法(例如增加檢查項目及密度)。若無適當控制方法,或試驗設計所採控制方法有不足之虞,需考慮是否列入排除條件,以排除危險族群。換言之,安全性評估之步驟須先界定高危險族群,並評估保護措施是否適當,而保護措施以適當控制風險為先,不得已時才採排除手段。
  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q16.:已上市藥品申請學術研究用之臨床試驗,是否須送審?

    TFDA公告(衛署藥字第0960305954號函)對於已領有TFDA核發許可證之藥品,申請供學術研究用臨床試驗計畫,其使用劑量如於原核准範圍內者,得由試驗醫院人體試驗委員會依醫療法相關規定自行列管。


    另外,由試驗主持人發起之學術研究用臨床試驗計畫,如試驗醫院人體試驗委員會本於權責審查顯有疑慮,或認屬顯有安全之虞者,得函送衛生福利部申請臨床試驗審查,此類學術研究用臨床試驗計畫成果報告,不得作為申請查驗登記之唯一依據,相關注意事項,請依TFDA衛署藥字第0940327777號公告事項辦理。


    如研究涉及人體檢體採集,視採集目的應參照衛生福利部(衛署醫字第0950206912號)公告制定之「研究用人體檢體採集與使用注意事項」及「人體生物資料庫管理條例」辦理,並經研究單位人體試驗委員會審查,如研究單位無人體試驗委員會者,得委託其他人體試驗委員會審查。
     

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q9.:針對植物藥新藥,臨床前PK/PD試驗階段,得以減免的試驗有哪些?

    植物藥組成較複雜,若已有相關市售品之人體使用經驗,且安全性資料充足之前提下,臨床前試驗階段並無特定藥動/藥效資料等要求。

     


    若植物藥已確認活性成分(或毒性成份、指標成份或主要化學成份),未來在臨床試驗階段亦需評估其生體可用率,因此建議可考慮於動物毒性試驗中同時執行藥物動力學試驗,以初步瞭解活性成分之藥動特性。針對已確認活性成分之植物藥,未來在臨床試驗階段需評估藥物交互作用。建議可事先評估本品臨床上是否可能需與其他藥物併用、是否已有臨床交互作用報告證實會抑制、誘導體內代謝酵素,或對於體內代謝酵素之相關文獻。請參考植物藥新藥查驗登記審查基準附錄一之決策樹狀圖,以評估本品是否執行體外交互作用試驗。植物藥之體外交互作用試驗結果雖無法正確反映體內情況,但仍鼓勵執行,亦可考慮於非臨床階段完成評估。
     

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q10.:在進入第一次人體臨床試驗之前,申請臨床試驗案需要哪些臨床前藥物動力學試驗數據?

    建議在第一次臨床試驗前,可獨立或於動物毒性試驗中同時執行藥物動力學試驗(可為non-GLP實驗室)以瞭解候選化合物在動物的藥物動力學資訊(如吸收程度、線性藥動學特性等),以利未來外推第一次人體臨床試驗劑量及採血時間點設計。可利用動物和人體的生物檢體進行體外試驗,評估可能參與代謝的酵素、代謝程度、蛋白質結合率等,初判候選化合物在動物與人體藥動特性的異同度。執行相關體外試驗時,建議候選化合物應使用較高的濃度,以利未來涵蓋其人體臨床用法用量。請參照「藥品臨床試驗計畫-技術性文件指引」規定。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q11.:申請臨床試驗案,有關對照藥或併用藥,送審時應檢送哪些CMC資料?

    臨床試驗之對照藥或併用藥,檢送CMC資料內容依屬性如下辦理:

     

    • 1. 對照藥/併用藥物如於國內已上市,且為相同製造廠,則應提供許可證字號,不需提供CMC資料。

     

    • 2. 對照藥/併用藥若屬國內尚未上市,且未於其它國內已核准臨床試驗中使用,應參照「藥品臨床試驗計畫-技術性文件指引之技術性資料查檢表」檢送原料藥與成品之資料。若於藥品查驗登記審查準則所指之十大醫藥先進國家上市,則應提供藥品之製售證明、製造廠廠名廠址、組成及檢驗成績書。
       
  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q12.:申請臨床試驗案,原料藥與試驗用藥之不純物規格是否有訂定之依據?

    臨床試驗初期,原料藥之結構相關不純物接受基準(Acceptance criteria)應以安全性角度建立,結構相關不純物依其結構可區分為具潛在基因毒性不純物及一般不純物,具潛在基因毒性不純物之接受基準可參考ICH M7規範之要求,對於一般不純物,其接受基準應有相關毒理試驗資料支持;臨床試驗至療效驗證階段,原料藥之結構相關不純物則應以品質角度建立。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q13.:申請臨床試驗案時,是否一定要檢送安定性試驗資料?應如何檢送試驗藥品安定性試驗資料?若安定性試驗資料不足6個月怎麼辦?

    • 1. 是,成品安定性試驗資料為必須檢送之文件,請參見藥品臨床試驗申請須知之規定。

     

    • 2. 依署授食字第1000078438號公告,原則上安定性試驗資料應可證明臨床試驗期間,試驗藥品之品質、物理、化學性質都在可接受範圍之內。考量新藥研發產品特殊性與新穎性,以及研發期程相關規劃,試驗藥品之安定性試驗可與臨床試驗平行進行,但安定性試驗結果必須證明臨床試驗期間之藥品安定性。

    雖試驗藥品之安定性試驗可與臨床試驗平行進行,然為支持臨床試驗期間試驗用藥之安全性,可檢送其他研發批次之安定性試驗資料支持該試驗用藥之安全性。

    依衛署藥字第0960305902號公告,若檢送之安定性試驗資料達6個月加速及6個月長期試驗,顯示其物理與化學性質安定,可據此推算暫時獲得最多2年的有效期限。

    上述試驗用藥之安定性試驗書面作業資料及實驗數據,應留廠備查並符合藥物製造工廠設廠標準規定。

     

    • 3. 若申請臨床試驗計畫審查時,安定性試驗資料不足6個月,未來應將更新之資料送衛生福利部核備,補足6個月加速及6個月長期試驗後,始可據此推算可獲得最多2年有效期限。臨床試驗執行期間小於6個月者,應提供之安定性資料可視個案而定,惟須涵蓋試驗執行期間。
       
  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q14.:申請臨床試驗案時,有關製造與管制(CMC)、藥毒理、藥動及臨床部份等技術性資料,應提供那些資料?

    請參照TFDA公告之「藥品臨床試驗計畫-技術性文件指引」規定。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q15.:藥品臨床試驗之受試者同意書,其撰寫有無參考法規?

    「醫療法」第79條規定,保障受試者知情同意的權利,有關「試驗目的及方法」、「可能產生之副作用及危險」、「預期試驗效果」、「其他可能之治療方式及說明」及「接受試驗者得隨時撤回同意」之內容,均須載明於受試同意書中。


    「藥品優良臨床試驗準則」第22條要求,受試者同意書應說明之20項內容。


    TFDA為期審查單位標準一致化,公告「藥品臨床試驗計畫書主要審查事項」,提供受試同意書主要應載明事項之查檢表。撰寫之格式可參考TFDA公告「藥品臨床試驗受試者同意書範本」。


    此外,若臨床試驗含藥物基因學研究,基因檢測若為試驗必要項目,應於主試驗受試者同意書裡說明清楚檢測項目或方法,並說明若不願意提供檢體,就不能參與試驗。藥物基因學試驗若為選擇性參加,應有獨立之同意書,撰寫方式可依TFDA公告之「藥物基因體學研究之受檢者同意書內容參考指引」。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q17.:擬申請藥品臨床試驗,應如何辦理輸入臨床試驗用藥?

    臨床試驗用藥物(藥品/醫療器材)應於TFDA同意臨床試驗執行後始得進口。廠商檢具TFDA臨床試驗同意函影本連同貨品進口同意書申請書,逕向TFDA申請即可,相關規定可參閱「藥品臨床試驗申請須知」。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q18.:國外公司擬於臺灣執行臨床試驗,應如何申請?

    國外公司擬於臺灣執行臨床試驗,應委託其子公司、代理商、或CRO。依藥品臨床試驗申請須知,藥品臨床試驗計畫申請案應檢附藥商執照影本,申請者若為受託研究機構(CRO),請附受託研究機構執照及藥廠委託書。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q19.:廠商擬於國內執行銜接性試驗,對於該臨床試驗之設計,可否向CDE申請諮詢?

    廠商可至CDE網站申請線上藥品諮詢服務,並提供將該藥品之背景說明(如曾申請BSE,但未能免除之衛署公文)、國內外相關文獻或資料(如Investigator′s Brochure..等),及臨床試驗計畫書。CDE可針對廠商試驗設計草案提供建議。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q20.:廠商於申請銜接性試驗評估後被認定不能免除銜接性試驗,則後續應如何規劃?

    銜接性試驗評估後,TFDA發文不能免除銜接性試驗者,建議如下,擇一規劃:

     

    • (1) 針對不准免除之函文內容提出更新的、有效的相關資訊作具體回應,進行補件、申復或重新送件。
    • (2) 依據評估結果及相關規定,擬定適當之銜接性試驗計畫書提交TFDA審查。
       
  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q21.:提出BSE申請時,須檢送那方面之藥品臨床試驗數據資料?

    應檢送CCDP(complete clinical data package)*且應包含銜接性數據資料BDP(Bridging Data Package)。BDP為在國人或亞洲族群執行藥動/藥效學、劑量-療效反應、或證明療效與安全性之臨床試驗。完整之評估乃比較CCDP及BDP是否有族群差異並決定是否免除銜接性試驗。


    *於BSE階段,CCDP之資料提供可以提供摘要報告(Summary report)。
     

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q22.:若某一藥品之銜接性試驗評估案已獲衛生福利部發文同意免除,是否表示此藥於國人之療效資料已完備?

    銜接性試驗之目的在提供該藥品與國人相關之藥動\藥效學或療效、安全、用法用量等臨床試驗數據,使國外臨床試驗數據能外推至本國相關族群,減少臨床試驗重複執行。


    同意免除銜接性試驗之意義在於認定該藥品不具內因性及外因性族群差異、或其差異在臨床上是可接受的。然而,同意免除銜接性試驗並不代表認可此藥之臨床試驗數據之療效及安全性已完備,此點將在新藥查驗登記時審查其完整之包括各期的臨床試驗數據。
     

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q23.:什麼時候提出銜接性試驗評估最為恰當?

    98年02月13日衛署藥字第0980303366號令已明訂新成分新藥須於其查驗登記申請案前或與查驗登記申請案同時申請銜接性試驗評估。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q24.:哪些新藥須申請銜接性試驗評估?應檢附資料為何?

    藥事法第7條所稱新藥,係指經中央衛生主管機關審查認定屬新成分、新療效複方或新使用途徑製劑之藥品。 98年02月13日衛署藥字第0980303366號令已明訂新成分新藥須於其查驗登記申請案前或與查驗登記申請案同時申請銜接性試驗評估。其餘非屬新成分新藥或未經中央衛生主管機關公告應申請銜接性試驗評估之藥品,原則上皆不需要申請銜接性試驗評估。


    申請銜接性試驗評估,應填具銜接性試驗評估查檢表,並檢附藥品之完整臨床試驗數據資料(complete clinical data package),且宜含亞洲人種資料。
     

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q25.:臨床試驗案申請規費?

    請依TFDA最新公告之「西藥及醫療器材查驗登記審查費收費標準」表定費用付費。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q26.:臨床試驗申請者資格為何?

    請參照「藥品臨床試驗申請須知」,藥品臨床試驗計畫案之申請者應為具藥商執照之業者及受委託研究機構(CRO)或醫院。藥商應檢附「藥商執照影本」;申請者若為醫院,請附醫院證明(即醫院致TFDA之申請函)。受託研究機構(CRO),除須檢附藥商執照及機構執照另須檢附藥廠委託書。受託研究機構應確認委託者是否符合藥事法第14條所稱之藥商且已辦妥藥商登記。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q27.:國內申請藥品臨床試驗申請程序為何?應檢附的資料有哪些?

    申請藥品臨床試驗,請依「藥品臨床試驗申請須知」附錄一「申請藥品臨床試驗計畫案應檢附資料」備齊相關文件,遞送至行政院衛生福利部食品藥物管理署聯合服務中心,受文者為:食品藥物管理署藥品組(11561 臺北市南港區昆陽街161-2號)。


    送件前應於「臺灣藥品臨床試驗資訊網」完成登錄,方視為完成受理手續,所登錄相關資訊,學術研究用之臨床試驗,申請者得自行決定公開與否。(衛署藥字第0950325965 號公告)
    )

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q28.:目前申請床試驗申請案須檢附資料幾份?

    依「藥品臨床試驗申請須知」規定:

     

    • (1) 若以紙本送件,紙本文件份數原則:

    臨床試驗申請新案:一正六副。

    臨床試驗申請申復案:一正六副。

    臨床試驗申請變更案:一正三副。

    銜接性試驗評估新案:一正四副。

     

    • (2) 為加速收文/建檔作業,申請案另請依「各類申請案檢送電子檔資料清單」提供電子檔(詳見「藥品臨床試驗申請須知」附錄五)。
  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q29.:目前申請藥品臨床試驗申請案約須幾天時間?

    依TFDA公告(FDA食字第1041302607號)各類案件之申請案件處理期限表,目前訂定藥品臨床試驗計畫申請案(不包含廠商補件時間)為30天,複雜案件(例如須提至藥物諮議委員會討論者)為120天,新興生技人體試驗計畫申請案為150天。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q31.:臺灣的CRO公司受國外藥廠委託執行臨床試驗,有關臨床試驗之損害賠償部分是由臺灣CRO公司還是國外試驗委託者負責損害賠償?

    為了保障國內臨床試驗受試者權益,並確保未來不會因為損害賠償責任歸屬而要打跨國官司,目前TFDA已公告要求臨床試驗申請者要依據103年c-IRB產官學會議(第六次)的會議紀錄附件「受試者同意書查檢表」提供相關資料,並要求試驗負責損害賠償者為具有國內藥商資格的IND申請人(即國內CRO公司),且此份查檢表內容不可以自行做些微的修改。若臺灣CRO公司與國外藥廠自行再簽約協議損害賠償合約,官方將不干涉,相關受試者同意書及損害賠償問題可再與各醫院IRB了解情況。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q30.:國內是否有限制哪些場所可以執行臨床試驗?

    執行臨床試驗之場所應為符合醫療法第78條規定之評鑑合格教學醫院,或有特殊專長,經中央主管機關同意之醫療機構。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q32.:臨床試驗計畫案申請應檢附之文件有「臨床試驗可能之傷害賠償及相關文件」,須提供文件為何?可接受申請者提供保險意向書嗎?

    應依「藥品優良臨床試驗準則」第四七條,提供足以證明傷害賠償責任之支持文件。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q33.:申請臨床試驗時會於臨床試驗資訊網站登錄,請問試驗之資訊及受試者招募訊息會於何時對外公開?

    試驗之資訊及受試者招募訊息會於系統登記TFDA准予執行之發文時間20天內由系統公開訊息。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q34.:IND申請者可以中途變更嗎?要如何辦理變更?

    IND申請者可向TFDA申請變更,除了須檢附申請函文、受試者同意書中損害賠償負責單位也須修正為新申請者,新申請者若為CRO公司須檢附藥商執照影本、機構執照影本及藥廠委託書;新申請者若為醫院須檢附醫院證明。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q35.:IND要從學術研究用轉查驗登記用要如何申請?檢附文件為何?

    申請IND用途變更,申請函文應須說明該IND申請案轉為查驗登記用途之原由。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q36.:研發藥品於申請IND前應需執行哪些試驗?

    請參照藥品非臨床試驗安全性規範(最新版本)。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q37.:藥品臨床前實驗-生殖發育毒性試驗須於申請phase I IND前完成嗎?

    依「藥品非臨床試驗安全性規範」及「藥品臨床試驗計畫-技術性文件指引」規定,生殖發育毒性試驗於phase I IND及phase II IND階段『可暫不要求,但須全程避孕』,『可與Phase III 同步進行胚胎毒性試驗,但須全程避孕。申請NDA送件時提供胚胎發育毒性試驗(若結果陽性,可不要求第二個物種)』。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q38.:於TFDA申請IND時,若已拿到USFDA的IND核准證明可否使TFDA的IND申請直接通過?或是有任何快速審查IND的審查程序嗎?

    非取得USFDA之IND核准即可通過TFDA之IND核准。若該藥品臨床試驗為十大醫藥先進國至少一國參與之多國多中心臨床試驗計畫,請依TFDA公告之「多國多中心藥品臨床試驗計畫審查程序」申請(署授食字第0991409300號公告)。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q39.:在國內執行之臨床試驗招募的受試者是否有規定一定要為臺灣籍人士?是否可招募外籍新娘或外籍人士為受試者?

    目前國內無法規限制受試者之國籍。然對於外籍受試者,仍應確保其理解受試者同意書之所有內容後取得同意,並依「藥品優良臨床試驗準則」第21條,對無中文閱讀能力之外籍受試者,『應由見證人在場參與所有有關受試者同意書之討論。』且見證人應閱讀受試者同意書等書面資料並確定有同意權之人充分了解所有資料內容。


    有同意權之人,應親筆簽名並載明日期,但得以指印代替簽名。


    見證人應於受試者同意書簽名並載明日期。試驗相關人員不得為見證人。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q40.:TFDA是否要求同一個臨床試驗之受試者同意書需要統一版本?

    要求受試者同意書內容相同但可依各醫院IRB不同要求而檢送不同格式之受試者同意書。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q41.:目前執行的臨床試驗會檢測受試者血液中的biomarker,由於試驗設計欲保留受試者血液,於十年後再進行其他biomarker含量的檢測,此情況的臨床試驗計畫書是否有特別規範?

     請參考「人體生物資料庫管理條例」第12條及第19條規定,若計畫保存剩餘檢體,供未來科學新進展時再利用,重點在於對受試者的資訊充分告知以及受試者的個資保護,ICF須至少載明:檢體保存方式(匿名編碼coded或去連結anonymized)、保存期限(目前保存上限是20年)、儲存地點或機構、將來再利用範圍(例如用於某特定疾病相關之研究),並設有勾選同意與否欄位。


    若未來再利用範圍超出原同意使用範圍,須再經審查會審查通過,未去連結儲存者應回溯資料,再次取得受試者書面同意。
     

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q42.:臺灣法規對於臨床試驗執行發生嚴重不良事件(SAE)通報的規定,試驗委託者接到通知後要盡快通知其他試驗中心此SAE案件,臺灣法規對此是否有期間限制?

    「藥品優良臨床試驗準則(GCP)」未規範試驗委託者通知其他試驗中心的時間限制。依據「藥品優良臨床試驗準則(GCP)」第106條規定:「受試者發生任何嚴重不良事件,試驗主持人應立即通知試驗委託者,並儘快提供詳細書面報告。試驗委託者獲知未預期之死亡或危及生命之嚴重藥品不良反應,應於獲知日起七日內通報主管機關或其委託機構,並在獲知日起十五日內提供詳細書面資料。」

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q43.:目前執行臨床試驗是否需要提交定期安全性報告(DSUR)給TFDA?

    視個案而定。若TFDA對於IND核准函中要求提供定期安全性報告(DSUR),則臨床試驗申請者應定期提供;若TFDA無要求之個案,則應提供DSUR至IRB審查及留存備查。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q44.:試驗藥品的製造要符合GMP的精神,此法源依據為何?

    請參考「藥品優良臨床試驗準則」第64條之規定:「試驗藥品、對照藥品及安慰劑之特性應合於藥品發展之階段,且其製造、處理及儲存,應符合藥品優良製造規範,其代碼及標籤,應得以保護盲性設計」。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q45.:臨床試驗的試驗主持人是否有資格限制?

    依據人體試驗管理辦法第 4 條:


    一、 領有執業執照並從事臨床醫療五年以上之醫師、牙醫師或中醫師。


    二、 最近六年曾受人體試驗相關訓練三十小時以上;於體細胞或基因治療人體試驗之主持人,另加五小時以上之有關訓練。


    三、 最近六年研習醫學倫理相關課程九小時以上。


    曾受醫師懲戒處分,或因違反人體試驗相關規定,受停業一個月以上或廢止執業執照處分者,不得擔任主持人。
    目前國內法規尚未規範協同主持人之受訓時數,但仍應持續接受相關訓練。


    其他試驗執行人員如護士或藥師等亦應持續接受相關訓練,但於IND文件中無要求必須檢送證明文件。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q46.:申請IND須提供之CMC CoA要幾個批次?

    檢送執行試驗藥品的那一批次即可。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q47.:進行臨床試驗所使用之生物製劑是否需在PIC/S GMP廠製備?

    臨床試驗用生物製劑(或藥品)之生產、製造與管制,在phase I、phase II階段皆需符合PIC/S GMP之原則精神,phase III階段應符合藥品優良製造規範 PIC/S GMP 要求。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q48.:申請IND時,試驗藥品之安定性試驗要求批次為何?

    申請IND之試驗藥品安定性試驗檢送1批次之結果即可。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q49.:臨床試驗中使用之rescue drug或合併使用之藥物須要re-label嗎?

    依照GCP準則,rescue drug或合併用藥可不須re-label但建議須標示該品為「臨床試驗專用」,如為醫院自行採購,亦應告知並與醫院方討論藥品保存、數量計算、受試者用藥量記錄等。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q50.:體細胞治療產品申請臨床試驗程序為何?

    請依TFDA公告之「人類細胞治療產品臨床試驗申請作業與審查基準」辦理:


    1. 申請機構應於臨床試驗計畫送件前,先向財團法人醫藥品查驗中心申請諮詢,確認檢附資料之完整性後,再檢具公文及應備文件,以郵寄方式向衛生福利部食品藥物管理署提出申請,以避免因送件後資料不全而延宕案件審理時間。


    2. 申請機構於送件前,必須至『臺灣藥品臨床試驗資訊網』登錄該申請之臨床試驗計畫內容摘要,並於七日內將臨床試驗計畫書紙本資料送達本署,方視為完成受理。


    3. 申請執行人類細胞治療產品臨床試驗,原則與申請藥品臨床試驗計畫程序相同,請依本基準備齊相關文件,向本署提出申請(其他一般性規定另請參考本署公告之「藥品臨床試驗申請須知」):


    (1) 申請人類細胞治療產品臨床試驗計畫案應檢附資料詳如「人體細胞治療產品臨床試驗申請作業與審查基準」附件一。


    (2) 人類細胞治療產品其「產品製程與管控」、「非臨床試驗」、及「臨床試驗資料」的準備,請參考本基準第三章至第五章規定,及「人類細胞治療產品臨床試驗申請技術性資料審查重點表」(「人類細胞治療產品臨床試驗申請作業與審查基準」附件十五)。


    (3) 實驗室操作應遵守「感染性生物材料管理及傳染病病人檢體採檢辦法」相關規定。
     

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q51.:如何查詢臺灣正在執行臨床試驗的藥品?

    可至「臺灣藥品臨床試驗資訊網」,查詢藥品名稱或適應症。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q52.:申請藥品臨床試驗須同時經TFDA及醫院IRB之核准,需等醫院IRB核准後才可向TFDA申請IND嗎?

    藥品臨床試驗申請者可平行送審上述兩個單位。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q53.:申請IND,TFDA函示准予執行,但有但書,是否須補足TFDA所開列的修正事項?須提出修正案申請變更嗎?

    藥品臨床試驗案,TFDA函知准予執行但有但書,此種情況但書分為「說明」和「建議」兩種:「說明」者請申請人依該但書之要求辦理,「建議」者僅是就法規科學面給予申請人不同意見參考,申請人可不採納。若申請人對但書有異議,應行文TFDA說明理由以利溝通。


    若TFDA函示准予執行並核給試驗計畫書及受試者同意書之版本,則該但書不影響核准試驗之執行,申請人可開始執行試驗。若TFDA函文中,未核給試驗計畫書及受試者同意書之版本日期,則應依但書內容進行修正、補件或說明後再向TFDA申請IND變更案。
     

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q54.:正在進行之臨床試驗案,Placebo組批次變更是否須向TFDA申請臨床試驗變更案?

    不須申請IND變更,函知TFDA核備即可。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q55.:進行中的臨床試驗,擬申請變更將試驗用藥之效期延長6個月,已備齊藥品之CoA及架儲期等相關資料報告,還須提供哪些資料?若變更申請完成後,是否可以re-labelling的方式將已發送到臨床試驗中心的試驗藥品效期改為24個月?

    若要延長試驗藥品效期,應先申請變更案,檢附資料應提供效期延長之安定性試驗資料。


    另,可以re-labelling方式修正藥品效期標籤,然而必須有一套完整、嚴謹的re-labelling SOP,且應有專業受過re-labelling相關訓練的人員執行re-labelling作業,以避免於未來GCP查核時被列為重大缺失。
     

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q56.:關於藥品查驗登記審查準則第38-2條第二項第三款「多國多中心之第三期臨床試驗,我國受試者人數至少八十人為原則,或占總數百分之十以上」想請問臨床試驗受試者人數的判定依據為何?

    藥品查驗登記審查準則之規定僅限於"原則上"可評估之人數,最終仍須依據個案的不同再評估受試者人數。

  • 臨床試驗及銜接性試驗 Q57.:一期臨床試驗已完成,但目前尚在分析結果,是否一定要完成一期臨床試驗的結案報告才能申請二期臨床試驗?

    TFDA無限制一期臨床試驗必須完成結案報告核備才能申請二期臨床試驗,但若二期臨床試驗設計是依據一期臨床試驗之初步試驗結果,則應於該二期臨床試驗申請案內,檢附一期臨床試驗之初步試驗結果之摘要報告,或於主持人手冊(Investigator Brochure)內簡述第一期臨床試驗之相關資料。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q58.:有一未上市藥品,還在執行臨床試驗。根據TFDA公告102年度本署藥物不良反應通報相關業務之委託機構(署授食字第1021401633號),藥物安全ADR 管理是否需要檢附每年定期安全性報告(DSUR)?

    對於仍在執行臨床試驗之新藥,只需遵循GCP Guidance,sponsor需依GCP準則通報藥物不良反應(AE/SAE/SUSAR),毋須提供定期安全性報告(DSUR)。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q59.:一正在執行之臨床試驗即將完成,擬將原本收納的病人用於不同延伸之試驗,是否須再申請一個IND?或可直接向TFDA報備延長試驗期?

    若為同一試驗擬增設延伸試驗,應申請試驗變更案;若擬將多個臨床試驗的病人收納至同一個延伸試驗,則該延伸試驗應向TFDA另案申請IND新案。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q60.:對於臨床試驗用藥的回收是否有法規規範?

    試驗用藥的回收依據各試驗及試驗委託者訂定標準程序,中央主管機關僅要求試驗藥品的保存和數量控管以及紀錄之保存。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q61.:TFDA針對廠商之臨床試驗報告是否有限定格式?

    參考「臨床試驗報告之格式及內容基準」。
    若為多國多中心之臨床試驗報告,應針對臺灣人之療效與安全性提供次群體分析(subgroup analysis)。
     

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q62.:哪些藥品於查驗登記前須申請銜接性試驗評估?需要檢附哪些資料?

    依據藥品查驗登記審查準則第22-1條規定:

     

    1. 下列藥品應申請銜接性試驗評估:

     

    一、 新成分新藥。

    二、 基因工程藥品、疫苗類藥品、屬新成分藥品之血漿製劑及過敏原製劑。

    三、 其他經中央衛生主管機關公告應申請銜接性試驗評估之藥品。

    前項以外之藥品,廠商得自行決定是否申請銜接性試驗評估。如未申請銜接性試驗評估而逕行申請查驗登記,經中央衛生主管機關審查認有必要者,仍應執行銜接性試驗。

     

    2. 申請銜接性試驗評估,應填具銜接性試驗評估查檢表,並檢附藥品之完整臨床試驗數據資料(complete clinical data package),且宜含亞洲人種資料。

    申請時請檢附(1) 銜接性試驗評估申請函文;(2) 銜接性試驗評估自評表(98年07月09日衛署藥字第0980325016號公告銜接性試驗基準附錄F);(3)本品完整之臨床試驗資料,送至TFDA繳費申請。
     

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q63.:於新藥申請之首家的5年行政保護有效期間,第二家欲上市學名藥,是否須檢附銜接性試驗報告?

    是。所謂行政保護是依「藥品查驗登記審查準則」第22-1條,『於國內完成銜接性試驗並經本署核准之新藥,自發證日起五年內,凡製造或輸入相同成分、劑型、劑量之學名藥廠商,除依現行規定檢附資料外,應另檢附與申請新藥查驗登記且經本署首先核發許可證廠商相同標準之國內銜接性試驗報告。』。

  • 臨床試驗及銜接性試驗
    Q1.:臨床試驗案於何種情況下,需請廠商補件提供IND臨床部分的資料?

    • 1. 有損害受試者權益之虞者。
    • 2. 有不合理之安全性疑慮者。
    • 3. 提供之臨床前或臨床試驗資料有嚴重瑕疵,或明顯違反醫學知識,導致無法支持試驗可行性者。
    • 4. 試驗設計方面之議題,以違反科學原則,導致試驗目的顯然無法達成者為限。
       
  • 學名藥
    Q1.:何謂學名藥(Generic Drugs)?

    依據藥品查驗登記審查準則第4條第1項第2款之定義,學名藥係指與國內已核准之藥品具同成分、同劑型、同劑量、同療效之製劑。意謂學名藥與原廠藥具有相同之有效成分、劑型、劑量及療效。

     

  • 學名藥
    Q2.:申請學名藥查驗登記應檢附的資料為何?

    請參考藥品查驗登記審查準則 - 附件四之「學名藥查驗登記應檢附資料表」(http://law.moj.gov.tw/LawClass/LawContent.aspx?PCODE=L0030057),備齊相關資料送交衛生福利部食品藥物管理署。

     

     

     

  • 學名藥
    Q3.:學名藥查驗登記審查規費為何?

    請參考 104年05月13日部授食字第1041402929號令:西藥及醫療器材查驗登記審查費收費標準。監視藥品之學名藥品查驗登記,新臺幣八萬元;非屬監視藥品之學名藥品查驗登記,新臺幣五萬元。(http://www.fda.gov.tw/TC/site.aspx?sid=2008

  • 學名藥
    Q4.:學名藥相關查驗登記申請案的審查作業處理天數為何?

    請參考衛生福利部食品藥物管理署104年06月29日FDA藥字第1041400206號公告之衛生福利部食品藥物管理署各類申請案件處理期限表。學名藥品查驗登記申請處理天數為180日曆天。(http://www.fda.gov.tw/TC/newsContent.aspx?id=13811&chk=7731d0dd-4068-495f-9bcd-8526a8829278#.WCV68Pp942w

  • 學名藥
    Q5.:學名藥查驗登記相關的參考法規及公告資訊路徑?

    學名藥查驗登記相關法規與公告,請參考衛生福利部食品藥物管理署網站:首頁>業務專區>藥品>查驗登記專區>學名藥查驗登記申請區相關資訊。(http://www.fda.gov.tw/TC/site.aspx?sid=2961

  • 學名藥
    Q6.:國產學名藥的處方依據為何?

    監視成分學名藥的處方依據為國內已核准之同成分、同劑型、同劑量、同療效之首家藥品。非監視成分學名藥的處方依據,原則上可接受廠商提供同成分、同劑型、同劑量、同療效之已上市藥品做為處方依據。

  • 學名藥
    Q7.:學名藥之仿單規定為何?

    依據藥品查驗登記審查準則第20條規定,監視藥品之學名藥仿單,應依已核准之首家仿單核定版記載;非監視藥品之學名藥仿單應依原廠仿單據實翻譯。

  • 學名藥
    Q8.:國內藥品BA/BE試驗參考的法規?

    請參考衛生福利部食品藥物管理署公告之「藥品生體可用率及生體相等性試驗準則」,及GCP、GLP等相關法令規定。http://law.moj.gov.tw/Law/LawSearchResult.aspx?p=A&t=A1A2E1F1&k1=%E8%97%A5%E5%93%81%E7%94%9F%E9%AB%94%E5%8F%AF%E7%94%A8%E7%8E%87%E5%8F%8A%E7%94%9F%E9%AB%94%E7%9B%B8%E7%AD%89%E6%80%A7%E8%A9%A6%E9%A9%97%E6%BA%96%E5%89%87

  • 學名藥
    Q9.:執行生體相等性試驗之對照藥品規定為何?

    請參考「藥品生體可用率及生體相等性試驗準則」第11條之規定。選擇執行生體相等性試驗之對照藥品,規定如下:

    • 一、 監視新藥成分之對照藥品,應選用有資料證明係原開發廠之產品或中央衛生主管機關核准上市之第一家產品。

     

    • 二、 非監視新藥成分之對照藥品,應選用有資料證明係符合下列情形之一者:
    • (一)原開發廠之產品。
    • (二)已知生體可用率之國內市售品。
    • (三)與原開發廠之產品具生體相等性或證明臨床有效性之產品。
    • 三、 除前二款規定之情形外,其他經中央衛生主管機關認可之對照藥品。
       
  • 學名藥
    Q10.:何種學名藥得免除生體相等性試驗?

    請參考「藥品生體可用率及生體相等性試驗準則」第8條之規定。符合下列情形之一者,得免除生體相等性試驗:

    • 一、 血管內給藥注射劑。
    • 二、 學名藥口服溶液劑,如其賦形劑不影響主成分吸收者。
    • 三、 血管外給藥注射劑,如學名藥注射溶液劑與原開發廠產品或藥典收載規格之酸鹼值(pH值)相同,且除防腐劑、緩衝劑外之配方均相同者。
    • 四、 供吸入之氣體或蒸氣。
    • 五、 皮膚外用製劑之學名藥。但不含需皮下及皮內吸收之製劑。
    • 六、 眼用、耳用製劑之學名藥。
    • 七、 同一口服固體製劑之高、低劑量產品查驗登記、或已執行生體相等性試驗且經核准上市後之變更登記,經中央衛生主管機關認可得以溶離曲線比對試驗替代生體相等性試驗者。
    • 八、 其他經中央衛生主管機關依申請人檢附之資料核定得免除者。
       
  • 學名藥
    Q11.:監視成分學名藥(含監視期間及監視期滿)的BE試驗及臨床試驗的規定為何?

    監視成分之學名藥,監視期間內應檢附與以新藥提出查驗登記申請且取得許可證之廠商相同標準之國內臨床試驗報告(含銜接性試驗);如前述新藥於查驗登記核准時未檢送國內臨床試驗報告(含銜接性試驗)者,則其學名藥應檢送(1)生體相等性試驗報告,或(2)生體可用率及臨床試驗報告。監視期滿之學名藥申請,應檢送(1)生體相等性試驗報告,或(2)生體可用率及臨床試驗報告。

  • 學名藥
    Q12.:非監視成分學名藥是否需要執行生體相等性試驗(BE Study)?

    非監視成分學名藥且不屬於中央衛生主管機關公告應執行生體相等性試驗之非監視藥品品項者毋須執行BE試驗。

  • 學名藥
    Q13.:國內需要執行BA/BE試驗藥品品項為何?

    請參考食品藥物管理署網站「監視中藥物安全監視名單」http://www.fda.gov.tw/TC/site.aspx?sid=38 與「藥品執行國內BA/BE試驗清單」http://www.fda.gov.tw/TC/siteListContent.aspx?sid=1243&id=7346&chk=9dfa64ad-73a9-4198-9186-2be2ee2eac13&param=pn%3d1%26sid%3d1243#.U7ZsJ2cVH-c ,確認是否為監視成分。

  • 學名藥
    Q14.:學名藥查驗登記之安定性試驗資料為何?

    申請時應檢附至少一批先導性規模之成品6個月加速試驗及6個月長期試驗資料,在核准領證時,則需補繳12個月之長期試驗資料。

  • 學名藥
    Q15.:何謂通用技術文件(Common Technical Document, CTD) 格式?

    國際醫藥法規協合組織(International Conference on Harmonisation, ICH)訂定通用技術文件(Common Technical Document, CTD)格式,以規範藥品查驗登記送審資料能以統一的格式來呈現。

  • 學名藥
    Q16.:CTD格式的架構為何?

    CTD由五個模組(Module1~5)組成,模組1依不同地區而異,模組2、3、4 和5 在各ICH地區是統一的,如下表:

  • 學名藥
    Q17.:國內學名藥查驗登記採CTD格式送審何時開始實施?

    依據衛生福利部102年10月18日部授食字第1021452529號公告:自103年7月1日起,廠商申請學名藥查驗登記時,除依藥品查驗登記審查準則及相關規定檢附資料向本部食品藥物管理署提出申請外,其所檢附資料應依「通用技術文件格式(CTD)」呈現。

  • 學名藥
    Q18.:申請學名藥查驗登記是否可採用e-CTD電子送件方式?

    請參考101年10月15日署授食字第1011408090號公告。廠商申請藥品查驗登記時,得選擇下列任一方式送件,以使用食品藥物管理署「藥品查驗登記電子檔案產生器(簡稱eCTD Builder)」為建議方式,各類送件方式說明如下:

    • 1. 使用於本署網站公告eCTD Builder,製作符合食品藥物管理署公告「CTD格式」之電子資料光碟送件。並請於送審文件中明顯標示「本案使用本署eCTD Builder」。
    • 2. 依照本署公告之「CTD格式」,自行製作電子資料光碟送件,並以PDF文字檔為主。
    • 3. 紙本資料送件。
       
  • 學名藥
    Q19.:學名藥查驗登記可從哪裡下載 eCTD builder?

    請逕至TFDA網站>業務專區>藥品>藥品查驗登記電子送件>檔案下載
    http://www.fda.gov.tw/TC/siteContent.aspx?sid=3223
     

  • 學名藥
    Q20.:若以eCTD送件,module 1的部分是否需要檢送紙本?

    若該文件須加蓋印章或簽證者,如申請書、切結書、出產國製售證明…等等,除掃描建立電子檔外,須提供正本之紙本文件。

  • 學名藥
    Q21.:CTD格式中所列之項目是否於申請查驗登記時皆須檢附資料?

     CTD格式為申請案件之文件編排與呈現方式,而各類型藥品所需檢附之行政
    資料與技術性文件仍須參考藥品查驗登記審查準則及相關規定。
     

  • 學名藥
    Q22.:申請學名藥查驗登記是否須檢附CTD module 1~5全部資料?

    申請學名藥查驗登記,須參照藥品查驗登記審查準則之規範內容檢附相關資料,並依照CTD之格式編排文件內容。現行須檢附 CTD module 1與 3資料;CTD module 5 ( BA/BE試驗報告)視個案而定,CTD module 2非強制要求,鼓勵申請者提供。

  • 學名藥
    Q23.:CTD module 2為M3~M5的概要,是否可以交互參照方式呈現?

    Module 2為概要說明,檢送文件可以交互參照的方式呈現,現階段並未強制須檢送module 2。

  • 學名藥
    Q24.:學名藥查驗登記審查過程中,檢送的補件資料是否需要以CTD格式呈現? 須檢送多少份數?

    配合原申請案,補件資料請以CTD格式編排呈現。
    若以e-CTD製作電子補件資料光碟,須提供1片光碟;若以CTD格式(PDF檔)製作電子補件資料光碟,則視補件內容而定,如包含CMC與PK補件內容,須提供2片光碟;若以CTD格式製作紙本補件資料,須依補件內容分別裝訂檢送。
     

  • 學名藥
    Q25.:如何準備編排CTD格式紙本文件?

    建議依101年7月24日署授食字第1011405725號公告的CTD格式編排與整理。

  • 學名藥
    Q26.:CTD格式紙本文件,資料裝訂時須注意事項為何?

    建議以A4尺寸(E.U. & Japan)或8.5 x 11”尺寸(U.S.)規格紙張為主,可在資料左側邊打孔,資料內容應清晰,不可因裝訂或打孔破壞資料內容完整性。每份獨立文件貼上侧標,或以隔頁或側標分隔,依CTD查檢表標題,以英文或繁體中文標示其所屬章節。另建議每頁都有表頭/表尾表示其所屬章節。

  • 學名藥
    Q27.:CTD格式紙本文件,編排頁碼時須注意事項為何?

    CTD格式紙本文件之編排頁碼方式,可參考ICH建議(http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/M4_R3_Organisation/M4_R3__organisation.pdf),每份獨立的文件均從page 1開始加上頁碼。

  • 學名藥
    Q28.:若CTD格式中該章節內沒有資料,該如何呈現?

    對於CTD格式無須檢附之項目,仍應保留該章節,並註明「沒有資料」或「無須檢附」或「不適用」。

  • 學名藥
    Q29.:CTD模組一 1.15 國內BA/BE 試驗現況,須要陳述哪些內容?

    • 1.若為需提供BA/BE 試驗之案件類別,且於國內進行,須說明試驗現況。若試驗報告已核備,則提供報告核備函或證明文件。
    • 2.若引用公告免附BA/BE 試驗之案件類別(如:列屬BCS Class I 屬低風險性得以溶離曲線比對試驗取代BE 試驗之口服速放劑型學名藥),或已申請免除BA/BE試驗獲准之案件,廠商亦要提出說明並檢附相關證明文件。
       
  • 學名藥
    Q30.:CTD 3.1模組三目錄/Table of Contents of Module 3,現已編列5個階層,如有需要,可否再延伸至第六階層?

    依ICH M4的建議,3.1目錄僅須呈現至第五階層(如3.2.P.2.1),繼續延伸至第六階層以下之細目(如3.2.P.2.1.1)不需增列於3.1目錄中,在內文編列即可。但可於該章節內編列含細目之目錄。

  • 學名藥
    Q31.:3.2.S.3.2不純物是否須要提供結構鑑定及/或安全性資料?

    • 1. 可引用原料藥製造廠資料,說明是否有藥典未收載、須提供結構鑑定及/或安全性資料之不純物,如有,應檢附相關資料。有關是否須提供結構鑑定及/或安全性資料,建議參考ICH: Impurities in new drug substances Q3A。

    • 2. 不純物種類、結構分析以及批次分析結果(包括臨床、非臨床及安定性試驗批次等)可於此章節加以詳細描述,並說明這些不純物是否被列入規格中。
  • 學名藥
    Q32.:3.2.S.4.5規格合理性之依據(名稱、製造廠)/Justification of Specification (name, manufacturer)需要陳述哪些內容?

    • 1. 如主成分已收載於藥典,可說明訂定之規格是否符合藥典(含個論及通則)。建議以中華藥典、十大醫藥先進國家出版之藥典、或其他經中央衛生主管機關採用之藥典為限(申請日起五年內版本)。
    • 2. 如為藥典未收載之原料藥品項,應提供相關訂定依據及其合理性之說明,須包含所有影響成品製造及品質之關鍵屬性。
    • 3. 須說明殘餘溶劑規格依據(如ICH Q3C),或不須訂定殘餘溶劑測試項目之相關評估資料(如CEP certificate影本,內容顯示經評估不須測試殘餘溶劑)。
    • 4. 有關規格合理性之依據,建議參考ICH: Impurities in new drug substances Q3A、ICH:  Impurities: Guideline for residual solvents Q3C、ICH: Specifications: Test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: Chemical substances Q6A。
       
  • 學名藥
    Q33.:3.2.P.2.1.1,一般化學藥品需要陳述哪些內容?

    須討論原料藥與3.2.P.1所列舉之賦形劑的相容性。此外,應討論影響藥品效能之原料藥的關鍵物理化學特性(例如水分含量、溶解度、粒徑分佈、polymorphic or solid state form等)。對於複方藥品(combination products),應討論各原料藥彼此間的相容性。

  • 學名藥
    Q34.:有關探討具特殊功能之賦形劑(functional excipients)於架儲期間所發揮效能之相關資料,應於何章節段落呈現?

    具特殊功能之賦形劑如抗氧化劑(antioxidants)、穿透促進劑(penetration enhancers) 等,於架儲期間所發揮效能之相關研究結果,應納入3.2.P.2.1.2中。有關防腐劑有效性之研究,則應於3.2.P.2.5中說明。

  • 學名藥
    Q35.:包裝系統中,有關可滲出物及可浸出物(leachables and extractables)之相關資料,應於何章節段落呈現?

    有關可滲出物及可浸出物(leachables and extractables)之相關資料,應於3.2.P.2.4中說明。若有必要,可滲出物(leachables)部分也應於3.2.P.5.1及3.2.P.5.5中陳述。此外,若在安定性試驗中確認有可滲出物(leachables),相關結果則於3.2.P.8.3中呈現。

  • 學名藥
    Q36. : 有關相容性研究之資料,例如凍晶注射劑,於使用前須加入稀釋液配製成注射液,或進一步再調配為輸注液等,探討產品與稀釋液混合之相容性以及安定性等之試驗資料,應於何章節段落呈現?

    為了解產品與稀釋液混合之相容性以及安定性等,須進行相關試驗,以支持仿單中的相關敘述,此試驗研究之資料,應於3.2.P.2.6中說明。若此試驗資料乃正式安定性試驗(formal stability studies)中之一部分,相關結果將於3.2.P.8.3中呈現。

  • 學名藥
    Q37. : 3.2.P.3.3製程及製程管制之描述部分,一般化學藥品需要陳述哪些內容?

    應以流程圖呈現產品製程之步驟,且能顯示各組成成分/物料於何步驟加入製程
    中。同時,須指出關鍵步驟及進行製程管制、中間產物測試、最終產品管制等
    之時間點。此外,應提供製程步驟(包含包裝過程) 執行順序及生產規模之描述。
    直接影響產品品質之新穎製程或技術以及包裝操作等,應進一步詳加描述。相
    關設備部分至少須指出類型(例如滾動式混合機(tumble blender)、線內均質機
    (in-line homogeniser)) 及作業產能。製程步驟亦須說明適當製程參數,例如,
    時間、溫度或酸鹼值,且配合數值呈現預期範圍。關鍵步驟所訂定之數值範圍
    合理性應在3.2.P.3.4中說明。某些狀況下,應陳述其環境條件(例如對於發泡產
    品(effervescent product) 之低濕度說明)。對於物質重處理之預定計畫應證明
    其合理性,而支持該合理性之數據資料應在此章節(3.2.P.3.3) 中以交互參照之
    方式引用或直接彙整呈現。
     

  • 學名藥
    Q38. : 如何準備學名藥查驗登記之對照標準品或對照物質資料?

    學名藥查驗登記之對照標準品或對照物質之資料建議如下:

     

    • 1. 檢驗所需之標準品,應註明係Primary Standard 或Working Standard。如係Primary Standard者,應註明來源;如係Working Standard者,應註明來源、批號及標示含量(或力價)、檢驗規格、檢驗成績書、標定程序。

     

    • 2. 若使用藥典級之一級標準品,除檢附CoA書面資料外,建議提供標示批號之購買證明,或顯示批號之標準品實物照片。

     

    • 3. 若標準品為原料藥製造廠提供之一級標準品,應檢附原料藥製造廠執行之結構鑑定圖譜(如IR、NMR、MS…等)及其解析資料以支持其可作為一級標準品;若標準品為原料藥製造廠提供之工作標準品,應另附原料藥製造廠標定此工作標準品之一級標準品相關資料。
       
  • 學名藥
    Q39. : 3.2.P.6與3.2.S.5皆是對照標準品或對照物質之說明,是否若在3.2.S.5已列,則不須於3.2.P.6中重複列出?

    在3.2.P.6之段落中,若有資料已列於3.2.S.5中,則得以交互參照方式之方式引用,
    但其餘所有對照標準品或對照物質之資料,例如僅用於分析成品時使用者,皆須列於3.2.P.6中。
     

  • 學名藥
    Q40. : 有關注射劑之增加容量(overfill)應於何章節段落呈現?

    有關注射劑之增加容量(overfill)須列於3.2.P.1(成品性狀及配方組成),合理性說明應置於3.2.P.2.2.1(配方開發)。

  • 學名藥
    Q41. : 安定性試驗計畫書與報告應於何章節段落呈現?

    安定性試驗計畫書及試驗結果之概要、推估之架儲期應置於3.2.P.8.1(安定性概要及結論)。核准後安定性試驗計畫書及承諾應置於3.2.P.8.2(核准後安定性試驗計畫書及承諾)。
     

  • 學名藥
    Q42. : 溶離試驗條件為自行開發,須提供的資料為何?應於何章節段落呈現?

    若溶離試驗條件為自行開發,請提供合理的說明(如dissolution development report),其相關資料請置放3.2.P.2.2.1配方開發章節。若溶離試驗條件為自行開發,請提供合理的說明(如dissolution development report),其相關資料請置放3.2.P.2.2.1配方開發章節。若溶離試驗條件為自行開發,請提供合理的說明(如dissolution development report),其相關資料請置放3.2.P.2.2.1配方開發章節。

  • 學名藥
    Q43. : 溶離率曲線比對試驗之分析方法的確效資料應於何章節段落呈現?

    應用於溶離率曲線比對試驗之分析方法的確效資料,請置放在3.2.P.5.3 Validation of Analytical Procedures。
     

  • 學名藥
    Q44.:目前國內執行BE試驗或溶離率曲線比對試驗之學名藥,上述試驗結果與CMC資料審查是分開審核,在CTD格式送件中,BE/溶離率比對試驗資料檢送的時機為何?

    對於國內執行BE試驗或溶離率曲線比對試驗之學名藥申請案,上述試驗與CMC資料審查雖然是分開審核,申請者仍可選擇同時送件或分開送件,TFDA可依內部流程處理。

  • 學名藥
    Q45.:當藥品為高低劑量以溶離率曲線比對試驗取代BE試驗時,如何檢附M5資料?

    當藥品為高低劑量以溶離率曲線比對試驗取代BE試驗,可將溶離率曲線比對試驗報告放入3.2.P.2.2.1配方開發章節中,則M5毋須放置溶離率曲線比對試驗報告。

  • 學名藥
    Q46.:與臨床試驗相關資訊(如BA/BE study report)應於何章節段落呈現?

    與臨床試驗相關資訊(如BA/BE study report) 建議置於5.3.1.1或5.3.1.2章節。相關要求依照「藥品生體可用率及生體相等性試驗準則」之規定。

  • 學名藥
    Q47.:人體試驗之生物檢體分析及分析方法報告應於何章節段落呈現?

    分析方法確效與試驗檢品分析報告可包含在clinical study report 中或歸類在5.3.1.4章節中。

  • 學名藥
    Q48.:CTD格式參考文獻,可從哪裡下載?

  • 學名藥
    Q49.:如對學名藥查驗登記申請或是CTD格式送件有疑慮,可以諮詢的管道為何?

    建議可洽詢下列的諮詢服務管道:


    TFDA生技產品諮詢窗口:(02)2787-7691
    CDE諮詢服務電話:(02)8170-6000 轉888
    CDE 線上諮詢服務申請:https://www1.cde.org.tw/workflow/cons/applyform.php

     

  • 醫療器材行政
    Q1.:我國醫療器材臨床試驗案件送到食品藥物管理署後,需多久的審查時間?

    依據衛生福利部食品藥物管理署申請案件處理期限表 104年06月29日FDA藥字第1041400206號公告

  • 醫療器材分類分級
    Q2.:新醫療器材查驗登記是否有審查簡化措施之實施?原理相同,但成分、配方不同之產品,是否可減免臨床資料?

    依據食品藥物管理署99年11月16日署授食字第0991614012號公告「第二等級且無類似品醫療器材查驗登記申請之簡化規定說明」,除中央衛生主管機關另有公告需於國內進行臨床試驗者外,其他第二等級且無類似品之醫療器材辦理查驗登記申請時,檢具相關資料佐證產品完全符合下列要件者,得免附臨床試驗報告資料。


    (一)該產品預期效能無種族差異。


    (二)該類產品宣稱之預期用途或適應症,未曾於國外有嚴重不良反應報告及未曾被要求下市。


    (三)該產品與國內已核准上市產品之不同處,可以經由臨床前資料(含試驗)證明其不影響產品之安全及有效性;或提供該產品已於美國及歐盟核准上市之證明文件,且其擬申請之適應症未超出美國及歐盟皆核准之範圍。
    在申請過程中如有類似品上市,可先與本署溝通,經評估其產品特性相似且風險等級未提升,可改以一般醫療器材審查,但如屬高風險之產品,仍須檢附臨床資料並提醫療器材諮詢會討論。
     

  • 醫療器材分類分級
    Q3.:如何請TFDA判別我的產品為醫療器材與否?

    www.fda.gov.tw > 業務專區 > 醫療器材 > 證明書及備查函申請 > 醫療器材屬性管理查詢
    法規依據:依醫療器材管理辦法第6條,藥商或民眾得繳交費用及檢附下列資料向中央衛生主管機關函詢醫療器材分類分級品項及管理模式。
    公告處理時程為90天。

    申請費用:2000元/份。
    檢附文件:
    1.醫療器材屬性管理查詢單
    2.原廠產品說明書(或目錄)及其詳細中文翻譯稿(包括使用方法、功能及工作原理)。
    3.美國或歐盟對該產品之分類分級參考資料。
    4.其他經中央衛生主管機關指定之資料。

  • 醫療器材許可證業務
    Q4.:第二、三等級醫療器材查驗登記不准登記常見原因有哪些?

    食藥署針對廠商送件之缺失進行分類統計,依所佔比率由高至低說明如下:
    檢驗資料(即臨床前測試、重要製程(如滅菌)確效計畫和報告、原廠品質管制資料等驗證產品安全和功能的測試報告)未檢附齊全,為最常見之缺失(佔68%~82%)。建議廠商於研發階段先搜尋並參考國內外產品相關標準及指引,或先了解其他類似產品進行之檢驗項目為何;如為輸入者,送件前應與國外原廠充分溝通,請其提供完整資料,以免影響申請進度。


    缺少品質系統(GMP或QSD)認可登錄證明文件及產製國出具之製售證明,或檢附之文件刊載內容不完整或不正確。因為此2項文件的申辦需要較長時間,常常因為申請、補辦不及,故成為不准登記原因頗高。請儘可能提早申請,並先自行確認內容之完整及正確性。


    第2等級醫療器材擬以美、歐出具之核准上市證明文件替代檢驗資料者,缺少相關上市證明文件,或檢附之文件刊載內容不完整或不正確,由於此2項文件的申辦亦需要花費較長時間,如申請、補辦不及,又無法提供完整的產品檢驗資料,成為不准登記的原因亦頗高。


    部分第3等級醫療器材因長期植入人體,或為生命支持(life-support)重要器材,無法僅以檢驗資料驗證其安全和功能,必須檢附臨床試驗報告。此種查驗登記案如未提供臨床試驗報告,或報告不齊全、無法完整驗證確定產品安全和功能,亦為不准登記的原因。


    仿單標籤檢附不全或錯誤,包括中文仿單稿、原廠仿單(使用說明書、型錄)、原廠最小包裝及標籤等,本項缺失雖常列於補件中,但通常可補齊,甚少成為不准登記原因。


    技術性資料,包含產品結構、材料、規格、性能、用途、圖樣等,除非原廠不願提供,通常可補齊,甚少成為不准登記原因。


    授權登記書、切結書、申請書等,通常可快速補正,甚少成為不准登記原因。
     

  • 醫療器材許可證業務
    Q5.:國產醫療器材是否須先去歐美上市,再回來台灣辦理查驗登記,才會比較快取得許可證?

    不會比較快!申請第二等級醫療器材查驗登記,如有類似品經核准上市者,得檢附美國及歐盟之上市證明文件,減免臨床前測試等資料,惟屬第三等級醫療器材或無類似品之醫療器材,則無法減免臨床前測試等資料。

    國產醫療器材若選擇先到歐盟、美國上市,因歐盟、美國審查亦需時間,等到取得歐美上市證明,再回來台灣辦查驗登記,整體而言不會節省產品等待上市時間,建議國產醫療器材仍先在台灣辦理查驗登記,若有布局歐美市場之規劃,可同步於歐盟、美國申請上市。另本署為扶植國內醫療器材產業,訂有「醫療器材專案諮詢輔導要點」,鼓勵符合資格的創新醫療器材在研發階段,即可向本署申請諮詢輔導服務,本署將提供專業意見,以協助申請者縮短產品上市前準備時間,歡迎國內業者多加利用專案諮詢輔導管道。

  • 醫療器材臨床前測試
    Q6.:什麼是滅菌確效報告?應注意什麼?

    醫療器材常見以環氧乙烷(EO)和輻射(Gamma Ray)方式進行滅菌,2種滅菌方式的確效分別有ISO11135和ISO11137標準可參考。本署對滅菌確效報告的要求簡述如下:
    應有進行的依據。
    應包含說明滅菌方法所適用的產品,且與擬申請產品相符。
    應說明設定的Sterility assurance level[SAL]值。
    應闡釋滅菌確效進行的結果(如生物指示劑或生物負荷量測試的結果)如何驗證此滅菌方法可達成原所設定之SAL值。
    應為近期(至多2-3年)內所進行。
     

  • 醫療器材臨床試驗
    Q7.:哪些產品需於國內進行臨床試驗?

    有關食品藥物管理署已公告申請查驗登記時,須在國內進行臨床試驗之品項,可參考醫療器材管理辦法附件三之內容。至於其他申請查驗登記的醫療器材是否要在國內進行臨床試驗,廠商應先就產品特性評估(如有人種差異之考量等),是否有於國內進行臨床試驗的需求;必要時,可依食品藥物管理署92年12月2日衛署藥字第0920332729號公告,備齊相關文件向食藥署函詢。

  • 醫療器材臨床試驗
    Q8.:為什麼有些申請案件之產品有衛署核准類似品,仍須提供臨床試驗報告和學術相關文獻資料並提交食品藥物管理署呢?

    因為有些申請產品屬於高風險醫療器材,例如:冠狀動脈支架、頸動脈支架及玻尿酸植入劑..等風險性較高的產品或是申請之產品規格與衛署核准之類似品不盡相同,因有臨床使用安全及功效的疑慮,所以除了須提供臨床前評估外,尚須提供臨床試驗報告和學術相關文獻資料,經審查確認產品臨床安全性及功效後,再行決定是否核發許可證。

  • 醫療器材臨床試驗
    Q9.:本公司將在國內執行查驗登記用的醫療器材臨床試驗案? 是否可以同步送食品藥物管理署以及醫院人體試驗委員會?

    醫療器材臨床試驗計畫,可以平行送審 (即同步送食品藥物管理署以及醫院人體試驗委員會),惟須注意,最終執行之臨床試驗計畫書版本、受試者同意書版本,需經食品藥物管理署以及醫院人體試驗委員會核准。

  • 醫療器材臨床試驗
    Q10.:本公司已經向食品藥物管理署申請醫療器材臨床試驗並經核准執行,請問「臨床試驗用醫療器材」之標籤相關規定為何?

    依據藥事法第5條,試驗用藥物(藥品及醫療器材),係指醫療效能及安全尚未經證實,專供動物毒性藥理評估或臨床試驗用之藥物。另依據藥物樣品贈品管理辦法第2條第2款,藥物申請專供研究、試驗之用者,得申請為藥物(醫療器材)樣品。


    經中央衛生主管機關核准之臨床試驗用醫療器材,應依藥物樣品贈品管理辦法第19條規定,標示「臨床試驗用」字樣,可以中文或等義英文(Research Use Only or Investigational Use Only)標示。


    臨床試驗用醫療器材,應依藥物優良製造準則第三編醫療器材優良製造規範第四章臨床試驗用醫療器材之規定,另其設計與開發、製造、加工、包裝、儲存及安裝之方法、設施,適用藥物優良製造準則第三編第二章之規定。
     

  • 醫療器材仿單、標籤
    Q11.:輸入醫療器材許可證之仿單核定原則、核定範圍及後續變更處理原則為何?

    申請查驗登記時,輸入產品須檢附外文仿單以作為中文仿單翻譯及核定之依據,然其中如有不適於我國國情、不當宣稱或無法提供足夠驗證之資料等情形,經審查後相關內容將不予刊載於中文仿單中,故仿單核定本內容以中文仿單所述為限,其外文仿單不納入核定範圍,將留於案中存查,不再與核定本同時裝訂。


    但有關產品詳細操作、維修及使用程序,如經審查確認係限專業人員使用者,得於中文仿單中註明「使用前請務必詳閱原廠之使用說明書並遵照指示使用」,相關內容得逕參照原廠文件,不須另轉載於中文仿單中。


    未來如原廠外文仿單版本變更,但內容未影響中文仿單核准刊載之內容者,藥商得自行留存備查,無需辦理變更登記。對於前已經核定裝訂有外文仿單之仿單標籤核定本,外文仿單版本更新時亦比照相同原則辦理。


    有關仿單核定詳細說明另可參考食品藥物管理署100年6月2日FDA器字第1001604478號函「有關輸入醫療器材許可證之仿單核定原則」,及100年8月10日FDA器字第1001607630號函「有關輸入醫療器材許可證之仿單標籤核定本核定原則及後續變更辨理方式」。

     

  • 醫療器材製售證明
    Q12.:什麼是製售證明?

    定義:製售證明是指由醫療器材產製國最高衛生主管機關出具之證明文件,內容載明製造廠名稱、廠址、醫療器材名稱、規格型號、製造情形及准在其本國販賣實況。此份證明文件為輸入醫療器材查驗登記案必備之資料。各國政府對於此項文件有以下名稱:Certificate to foreign government、Certificate of free sale、Free sale certificate等。實際文件格式可參考本署網站「產製國政府許可製售證明正本(國產者免附)(含參考範例)」網頁中所公告之製售證明及歐盟上市證明範例。


    委託製造:如果輸入醫療器材為委託製造,且未於受託製造廠所在國家上市,得以(1)委託者所在國家出具自由販賣證明及(2)受託製造廠所在國家出具製造證明代替。舉例說明,B產品由一家美國公司委託一家位於日本的製造廠生產,如果B產品已在日本核准上市,則檢附日本最高衛生主管機關(厚生省)出具的製售證明,如果B產品未在日本上市,則需檢附日本最高衛生主管機關出具的製造證明(即內容僅載明製造廠名稱、廠址、醫療器材名稱、規格型號、製造情形,未載『核准於本國上市』),及美國最高衛生主管機關(食品藥物管理署即FDA)出具的自由販賣證明(內容載明製造廠名稱、廠址、醫療器材名稱、規格型號及可於本國上市)。


    注意事項:上面所提的製售證明、製造證明、自由販賣證明,都必須限於出具日2年以內有效,且應經我國駐外單位(如使領館、代表處、辦事處等,中國大陸地區製售證明之驗證單位為海峽交流基金會)驗證。如證明文件非以英文出具(如西班牙文、日文、葡萄牙文等),應同時檢附中文或英文譯本,且譯本應一併驗證。


    使用影本文件:有時一份製售證明上可能刊載多項產品,廠商可以將正本檢附在最早申請之案件內,其他案件以影印文件代替,但應注意應指明文件的正本放置在哪一個申請案號中,以便審核人員查證。
     

  • 醫療器材製售證明
    Q13.:台灣是否接受以美國FDA出具之export certificate取代製售證明

    無法接受。因外銷專用許可證表示該產品不能在美國上市,與製售證明要件不符。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q1.:製劑申請查驗登記 ,可否有一個以上之原料藥來源?如何申請?

    製劑申請查驗登記,可有一個以上原料藥來源。
    應檢附新增之原料藥來源與原採用之原料藥間CMC比對資料,向TFDA提出申請。
     

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q2.:如原料藥製備無水及水合物,是否可於同一件DMF案件申請?

    否,應分案申請。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q3.:同成分之原料藥,如有不同的粒度分佈,是否可於同一件DMF案件申請?

    是,不需分別申請DMF案件。廠商應自行評估是否有市場需求(若不同粒徑影響藥品溶離特性)可另案個別申請。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q4.:兩種以上之藥品成分組成混合之原料藥,如何申請 DMF?

    (1) 首先,各成分應個別申請DMF,經TFDA審查取得各成分DMF核准編號後,再申請多成分混合之DMF。
    (2) 申請多成分之原料藥混合DMF,應檢附原料藥之混合製程等相關資料。
     

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q5.:原料藥最後步驟有兩個以上製造廠製造,可否以單一案件申請DMF?需分案申請?

    國內核備函之管理方式乃一張DMF核備函以一原料藥品項由一家製造廠。意即ㄧ張DMF核備函僅載明一家製造廠。不同製造廠製得之原料藥,應分案申請。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q6.:國內不同的代理商,可否個別申請來自國外相同原料藥製造廠所生產的原料藥DMF?

    可以,將取得不同核准編號之DMF核備函。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q7.:依102.02.21公告(署授食字第1021400426號)規定取得國產原料藥許可證後,申請DMF核備是否還需檢送完整資料再審查一次?

    (1) 持有85年後核發國產原料藥許可證且尚在有效期間內者,可免檢附技術性資料重複審查,原則上繳交規費後,可直接核發DMF核備函。


    (2) 申請國產原料藥查驗登記時,可同步申請DMF核備,須另繳交規費,領證時一併核發。
     

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q8.:不同廠商申請相同製造廠提供的原料藥DMF,是否須檢附完整的技術項資料?有無簡化程序?

    應先了解第一家廠商是否已取得DMF核備函:
    (1) 若第一家廠商已取得DMF核備函,第二家可檢附Open Part並原廠授權函說明第一家廠商DMF核准編號,無須再檢送Closed Part。


    (2) 若第一家廠商的DMF尚在審查中,第二家可檢附Open Part並原廠授權函文說明TFDA第一家廠商的送審案號,無須重複檢送Closed Part。


    (3) 若第一家廠商的DMF業經核不准備查,第二家須重新檢送更新之技術性資料。若仍僅檢送與第一家相同的資料,無法取得核備。
     

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q9.:原料藥主檔案的closed part或不足資料,是否可以提供原廠緩衝期?

    依規定無法再給予緩衝期,申請者應事先與國外原廠進行溝通,提供完整資料後再進行送件審查。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q10.:TFDA是否開放國外原料藥廠直接送件申請DMF?

    目前不接受,國外原料藥廠須委託國內具藥商資格之代理商或製劑廠送件申請DMF。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q11.:TFDA公布之原料藥主檔案技術資料查檢表,是否每項資料都須提供,或視國外原料藥廠願意提供哪幾項?有些國外原料藥藥廠僅提供部分資料。

    DMF申請者須依102.02.21署授食字第1021401257號所公告之「原料藥主檔案技術資料查檢表」檢齊所有項目資料送審,如國外原料藥藥廠無法提供某些資料,應敘明理由加以說明。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q12.:DMF五年後期滿的展延費為何?

    請依TFDA最新公告之「西藥及醫療器材查驗登記審查費收費標準」表訂費用付費。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q13.:輸入原料藥之「原料藥品許可證」與DMF核備函之相關性?DMF核備函可否取代自用原料的貨物進口同意書,不用再申請貨物進口同意書。

    (1) 原料藥品許可證:乃依據藥事法第 39 條之規定,輸入、製造藥品,須向中央衛生主管機關辦理查驗登記,經核准發給藥品許可證,始得製造或輸入,藥事法所指藥品包括原料藥及製劑。


    已取得DMF核備函者,即表示該原料藥之技術性資料TFDA准予備查,於申請原料藥查驗登記時,其技術性資料部分得以利用DMF核備文件取代。


    (2) 凡有該原料藥之藥品許可證即可以進出口該原料藥,或依藥事法第16 條之規定申請進口自用原料藥。但DMF核備函無法取代原料藥許可證和貨物進口同意書。
     

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q14.:製劑是否需申請DMF?已領有輸入原料藥品許可證之原料藥,是否要再提供資料並提請審查?

    (1) 依據102.05.21署授食字第1021402886號公告,自102年07月01日起,含新成分新藥與公告所列十品項成分之製劑新查驗登記案件均應檢送DMF資料,既有之藥品許可證應於103年06月30日前提出DMF核備申請。


    (2) 於102年06月30日前送審之輸入原料藥查驗登記並取得許可證者,若欲申請DMF核備函,應依據102.02.21署授食字第1021401257號公告檢附相關資料。
     

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q15.:DMF資料分成closed part 及open part,請問送審是送哪一種?一起送件嗎?申請者是否可先送件open part至TFDA,後續國外再直接送件closed part至TFDA?

    (1) 申請者申請DMF審查時,須同時檢附closed part及open part資料送審。


    (2) 若無法同時提供closed part資料,申請者可先將open part資料送件至TFDA申請DMF審查,並在公文註明後續國外原料藥藥廠會直接送件closed part資料。當取得TFDA收文號後,聯絡國外原料藥藥廠將closed part資料寄送至TFDA藥品組第三科,並於包裹上明確標示TFDA收文號。國外原料藥藥廠寄送closed part資料給TFDA前,應先通知申請者且在文件資料中註明TFDA收文號或CDE案號,以利收發與審查。
    送件範本如下:
    Name:
    Division of Medicinal Products, Food and Drug Administration, Ministry of Health and Welfare, Taiwan.
    Address:
    No. 161-2, Kunyang St. Nangang District, Taipei 115-61, Taiwan(R.O.C.).


    (3) 台灣申請商須於包裹送達前後7天內,來文告知承辦人相關資訊,包含:貨運公司、包裹編號、送達日期、原廠公司名稱。若申請商之open part及國外原料藥廠之closed part同步寄出時,申請商須自行追蹤包裹,確認該申請案之closed part已寄達署內並配合申請案轉達至承辦人
     

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q16.:申請原料藥主檔案(DMF)應檢附資料為何?

    申請DMF應依下列三種審查規定事項擇一辦理:


    1. 申請一般審查者
    (1) 申請函文(申請函文需載明原料藥名稱、原料藥廠名及廠址)。


    (2) 人民申請案案件類別表(如確認勾選「一般審查」後,不得轉換成「精實審查」)。


    (3) 原料藥主檔案(DMF)技術性資料查檢表(請依署授食字1021401257號公告修訂之「原料藥主檔案(DMF)技術性資料查檢表」為準)。


    (4) 技術性資料1份(內容應包含Open Part及Closed Part,若持有85年後核准國產原料藥許可證且尚在有效期間內者,可免檢附)。


    2. 申請精實審查者


    (1) 申請函文(申請函文需載明原料藥名稱、原料藥廠名及廠址,申請精實審查者請於函文特別註明)。


    (2) 人民申請案案件類別表(請確認勾選「精實審查」後,不得轉換成「一般審查」)。


    (3) 官方核准證明文件:證明該原料藥經美國FDA、歐洲EDQM、歐盟EMA、日本PMDA或藥品查驗登記審查準則所稱之十大醫藥先進國家審查通過,或已有十大醫藥先進國家上市製劑產品使用該原料藥。


    (4) 精實技術文件資料如下(100.06.21署授食字第1001403285號公告):


    a. 起始物質資料。(包含來源、規格、檢驗成績書等)
    b. 反應步驟及流程圈。(敘明產率、下料量等)
    c. 反應途徑中所使用之各種有機溶劑、催化劑、試劑等參與物。
    d. 原料藥(成品)及中間體之檢驗規格、方法(可列方法依據)及成績書。
    e. 安定性試驗條件及試驗結果。


    3. 以EDQM核發的CEP/COS證明文件申請DMF審查者


    (1) 不適用於無菌、生物性、發酵、植物性之原料藥。


    (2) 申請函文(申請函文需載明原料藥名稱、原料藥廠名及廠址,申請精實審查者請於函文特別註明)。


    (3) 人民申請案案件類別表(請確認勾選「精實審查」後,不得轉換成「一般審查」)。


    (4) 應檢附技術文件資料如下(104.02.12 部授食字第1031413560號公告):


    a. 同意衛生福利部食品藥物管理屬參考CEP/COS審查資料之授權書。
    b. 無變更聲明書。
    c. 檢驗成績書(至少三批次)。
    d. EDQM審查通過之現行合成步驟或製程。
     

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q17.:申請原料藥主檔案(DMF)精實審查之官方證明文件要求為何?

    官方證明文件包括CEP、CPP、FSC、EIR (Establishment Inspection Report)、GMP Certificate等(CEP有效期限為5年,並且應以EDQM網頁上核准最新版本為主,其他文件有效期限為2年),要求如下:


    (1) 證明文件須可證明該原料藥於上市製劑產品所使用,並且要載明原料藥名稱、製造廠(廠名、廠址)。


    (2) 應檢附正本或影本加簽證。影本須加註與正本相符,且所載事項須符合藥品查驗登記審查準則相關規定,必要時得要求檢附正本。


    (3) EDQM核發之CEP/COS影本文件可免簽證,惟影本所載事實具有效性,必要時仍得要求檢附正本。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q18.:DMF審查時間及補件時間和補件次數規定為何?

    原料藥主檔案申請案件辦理天數可參照TFDA最新公告之「衛生福利部食品藥物管理署申請案件處理期限表」,原則上審查過程中有2次補件機會,每次期限為2個月,其中1次得展延1個月。若逾期未補,TFDA將依現有資料不足逕予不准。不准備查之案件,自函文送達日起4個月內,申請者可敘明理由提出申覆,以1次為限。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q19.:TFDA對未檢具Closed Part資料的DMF案件之處理流程?

    若未檢附Closed Part資料之DMF案件,TFDA將發文通知補件。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q20.:國內代理商是否可同時代理兩個不同製造廠製造相同主成分的原料藥?可否以單一案件申請DMF或須分案申請?

    可同時代理兩家製造廠之相同成分原料藥,但須分案申請DMF。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q21.:原料藥依102.02.21 TFDA公告DMF技術資料查檢表之3.2.S.2.5製程確效可以「製程確效計畫書及批次製造紀錄」替代,批次製造紀錄應至少提供一批具代表性之批次。提供之批次製造紀錄必須是執行製程確效之三批之ㄧ嗎?

    批次製造紀錄不須為執行三批製程確效其中一批。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q22.:某廠商之前有取得一DMF核備函,由於原廠更換製造廠,是否需要再重新申請一次DMF?

    可依藥品查驗登記審查準則附件十二申請變更,或重新申請DMF。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q23.:生物藥品原料藥須申請DMF嗎?

    生物製劑之原料藥須依據署授食字第1021401257號公告「原料藥主檔案(DMF)技術性資料查檢表」檢附資料,其DMF審查一般直接併入該生物製劑NDA案件審查。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q24.:申請原料藥查驗登記之申請者應具備的條件?

    原料藥查驗登記申請者必須符合藥事法規定,具有國內藥商資格。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q25.:申請原料藥查驗登記應檢附資料為何?

    依藥品查驗登記審查準則附件八、附件九及署授食字第1021400426號公告之「原料藥查驗登記審查技術性資料查檢表」檢齊資料。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q26.:國產原料藥查驗登記精實審查所需檢附資料為何?

    請參考署授食字第1001403285號精實審查送審文件,提供官方核准證明文件證明該原料藥已經美國FDA、歐洲EDQM、歐盟EMA、日本PMDA或藥品查驗登記審查準則所稱之十大醫藥先進國家審查通過,或已有十大醫藥先進國家上市製劑產品使用該原料藥及精實技術文件資料。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q27.:輸入原料藥是否可以申請「原料藥主檔案(DMF)核備」及「原料藥查驗登記」的精實審查?

    原料藥主檔案(DMF)的精實審查不限於輸入或國產原料藥,然僅有「國產原料藥查驗登記」適用精實審查。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q28.:已領有輸入原料藥許可證,欲取得DMF核備函是否需檢送技術性資料審查?

    於102年06月30日前送審之原料藥查驗登記取得許可證者,應依據署授食字1021401257號公告附件「原料藥主檔案技術性資料查檢表」檢附相關資料申請DMF核備。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q29.:國內代理商是否可以同時代理兩個不同來源(製造廠)同一成分的原料藥,可否以單一案件申請原料藥查驗登記?或須分案申請?

    可同時代理兩家製造廠之相同成分原料藥,但須分案申請原料藥查驗登記。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q30.:原料藥已取得藥品許可證,若要申請原料藥製程變更,有無規定在「多久的時間內」需提出查驗登記變更申請?

    目前原料藥查驗登記變更的申請期限並無明文規定,惟廠商須取得TFDA原料藥製程變更核准後,始得販賣。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q31.:申請原料藥查驗登記是否須檢附GMP相關證明文件?

    是,請依查驗登記審查準則附件八規定辦理。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q32.:製劑使用之原料藥是否須檢附GMP相關證明文件?

    是,依據藥品查驗登記審查準則第三十二條,製劑使用之原料藥應符合藥品優良製造規範。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q33.:未收載於藥典之原料藥,其規格要求有哪些?

    未收載於藥典的原料藥,有關規格的制定,可參考ICHQ6A與原料藥相關的內容,原料藥一般規格包括鑑定(Identification)、定量(Assay)、純度(Purity)與其他項目之分析,如外觀、晶型與顆粒大小等。其中,鑑定項目原則上應包括兩種不同原理的方法。此外,純度試驗之項目應包括不純物、殘餘溶劑、重金屬、水含量、灰分等。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q34.:申請國產原料藥許可證時,可否同時申請DMF核備?

    可以同時併案申請,並同時繳交原料藥查驗登記規費及DMF規費,DMF核備函於領證時一併核發。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q35.:已核准上市的藥品,原料藥廠變更是否要向TFDA申請變更?需檢附哪些資料?

    是,建議依查驗登記審查準則第53條,應檢附下列資料:


    1. 藥品變更登記申請書。


    2. 藥品許可證正本。


    3. 新增或變更之有效成分符合藥品優良製造規範證明文件。


    4. 該原料藥技術性資料經中央衛生主管機關核准之證明文件。


    5. 新舊有效成分規格差異之說明及其佐證。


    6. 依劑型特性之製劑成品檢驗結果比對評估資料。


    7. 前款應執行溶離試驗且溶離曲線比對結果不相似者(f2<50),應另檢送藥品生體相等性試驗報告。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q36.:原料藥尚未取得許可證之前,若該原料藥製成之製劑申請查驗登記,經TFDA准予備查,是否可先購買取得該原料藥製成製劑,待該原料藥取得許可證後始進行販售?

    依藥事法第6條以及藥事法第39條,該原料藥應先取得許可證後,始可製成製劑,再進行販賣;並依據藥事法第20條,藥品若未經TFDA核准而擅自製造,將可能被認定為違法製造偽藥。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q37.:輸入原料藥申請查驗登記,哪些行政文件須辦理我國駐外館處簽證?

    製售證明(CPP)及GMP證明文件須辦理我國駐外館處簽證,有關GMP證明文件之規定可參考TFDA網站:首頁>業務專區>製藥工廠管理>製藥工廠。


    (http://www.fda.gov.tw/TC/siteListContent.aspx?sid=301&id=9544&chk=d8fb8bd2-1d5c-40ee-b5ca-95cd0566c2fd&param=pn%3d1%26sid%3d301#.VXVaPmdO6Um)
     

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q38.:原料藥申請查驗登記,可否以該原料藥之DMF核准函取代重複檢送closed part技術性資料?

    可以,但仍須檢齊相關行政文件。

  • 原料藥主檔案與原料藥查驗登記
    Q39.:國內已有同來源原料藥之DMF核備函,若不同廠商亦欲申請該DMF核備函時,要如何授權引用?

    應提供原廠授權函,授權函中應註明欲引用之核備函文號。

  • 醫療科技評估
    Q1. : 何謂「醫療科技評估」?

    所謂醫療科技評估就是系統性的探討使用醫療科技與設備,對其在操作性能、治療效果、衝擊影響等各方面所產生的影響,在評估工具上融合了多元學科方法所形成的分析架構,內容最主要包括兩大範疇,一是臨床效益分析,又稱作療效分析,另一個是經濟分析,包括成本效益分析和預算衝擊分析。醫療科技評估對評估標的並不預設立場,但觀點一般是政策導向,因為其用途主要在於醫療照顧相關決策制定過程中,提供決策者一個純粹基於科學證據的參考資料。透過醫療科技評估的分析結果,決策者可以明瞭該科技創新的價值、掌握不確定因素、有效管理與分配醫療科技所帶來的契機與挑戰,在資源分配上做出妥適的決策制定。世界衛生組織在2011年為醫療科技評估做了以下的定義為:針對醫療科技的屬性、效果,和衝擊影響所進行的系統性評估;評估的結果可協助決策制定者,挑選具有較佳成本效益的新技術,並可避免效益上仍具爭議的項目。

  • 醫療科技評估
    Q2. : 甚麼時候會用到醫療科技評估?

    任何的醫療服務,都少不了醫療科技的輔助。這裡所謂的醫療科技,指的是醫療活動中採用的各種技術的總稱,諸如:影像診斷、藥品、生物製劑、醫療器材、內科或外科療程(例如冠狀動脈血管照影、膽囊切除術)、支持系統(例如電腦病歷系統、電子醫療系統、血液銀行、臨床檢驗室等)皆是。簡單的說,從一根簡單的木片壓舌板到複雜的器官移植,都算是醫療科技。因此,醫療科技評估的應用範圍可以很廣泛,只是多數國家會將其應用到健康保險給付審查之新醫療科技之引進。無論是已開發國家或是開發中國家,在醫療照顧的推動上所面臨的共同難題,就是如何在有限的財務預算下,制定合理的醫療照顧分配。不論其策略方針為何,醫療照顧決策者的核心信念,就是做出對民眾的健康福祉最有益的決定,也就是讓花出去的每一分錢都能產生最大的健康價值,至少提供的治療必須是有效果的。

  • 醫療科技評估
    Q3. : 我國政府成立醫藥科技評估專責單位的緣起?

    在民國96年初的衛生署高階主管共識營會議中,侯勝茂署長指示,醫療科技評估制度非常重要,必須有效加以推動,決定設在財團法人醫藥品查驗中心(CDE)。民國97年4月1日醫藥科技評估組正式成立,接受衛生署四年期中綱計畫補助,其任務為建立我國透明且符合科學性之醫療科技評估制度,並以「實證基礎為導向」執行主管機關所委託之醫療科技評估業務。主要是協助行政院衛生福利部中央健康保險署對廠商提出之新藥、新特材給付建議案件進行療效與經濟評估(包括臨床相對療效、成本效益與預算衝擊等)、相關科學實證的蒐集、與我國適用性等分析報告,以作為全民健康保險新藥新特材收載審議之參考。

  • 醫療科技評估
    Q4. : CDE醫療科技評估組的評估對象有哪些?

    現階段,查驗中心的醫療科技評估案件類別包括:


    (1) 健保署新藥評估:一般新藥(新建議收載之品項,於全民健康保險藥物給付項目及支付標準收載品項中,屬新成分、新劑型、新給藥途徑及新療效複方者,稱為新藥)、突破創新性新藥(第一類新藥)。


    (2) 健保署新特殊材料評估。


    (3) 健保署委託之特定主題研究案:如「健保已給付之藥品進行再評估研究」及「健保已給付之特材醫療科技再評估研究」。


    (4) 其他由公務預算補助的醫療衛生介入政策之研究案:如國民健康署與疾病管制署所推行的各項公務預算補助的醫療衛生介入政策,包括疾病篩檢、罕藥給付、公費疫苗接種等議題研究。
     

  • 醫療科技評估 Q5. : CDE醫藥科技評估組如何執行評估?

    當CDE收到健保署委託進行HTA組評估之案件時,每一案件會指定兩位評估者,相對療效評估與經濟評估各一位。評估人員除審閱建議者之申請文件資料外,同時也進行實證資料查詢及彙整,包含三國(英國、加拿大、澳洲)醫藥科技評估報告及電子資料庫(Cochrane library, PubMed, EMBASE等),整理出療效與成本效益的資料。依評估時程在第32天完成中文評估報告,CDE在42天內以正式公函將報告寄送給健保署。


    HTA所提供新藥評估報告供健保署「全民健康保險藥物給付項目及支付標準共同擬訂會議(Pharmaceutical Benefit and Reimbursement Scheme Joint committee, PBRS)」做新藥收載決定時之參考。根據二代健保法,PBRS是由來自官方(主關機關、藥物管理與保險業務單位)、醫療專家、醫療機構、雇主與消費者代表等29人所組成,為健保收載與給付決策的決定者。
     

  • 醫療科技評估
    Q6. : 國外已經做過HTA或經濟評估的產品,國內是否還要再做呢?

    這個問題的考量點在於國內的醫療費用結構,以及已經列入健保給付的藥品品項,可能與其他國家的狀況不同,因此在考量新申請藥品及其他已獲給付的藥品,在台灣使用時相對的成本效益時,可能跟國外的狀況不完全一樣。再來如果該申請列入給付的新藥品若有種族上療效或安全性的差異性時,新藥在國內使用時與其他類似治療目的藥品比較的臨床效益與經濟議題,則必需再作另外考量。


    另外,還需要考慮到國內衛生福利部核可的適應症,以及臨床流病資料反映出來的適用病人數狀況,評估該申請藥品列入給付之後可能造成健保財務的衝擊,這些資料是沒有辦法從國外的評估報告當中得到的。還有就是整理翻譯後的資料,還是需要有人花時間確認資料的客觀性與完整性的,因此廣義來說,我們在台灣還是有不同的程度需求,要進行藥品納入健保給付的科技評估。國外的評估報告可以提供我們評估重點的參考,確實可以節省不少從頭查詢整理所有相關原始資料的時間。
     

  • 醫療科技評估
    Q7. : 藥物經濟學評估要如何執行?國內是否有相關規範或指引可參考?

    國際上,一般用於經濟評估研究品質之評估工具包括Drummond’s checklist、SIGN 50、BMJ Guidelines、Chiou’s check list等,但這些評估工具主要用於評估一般經濟評估研究,並未特別著重在「反映國情」上作評估,因此本中心參酌國際相關指引及品質評估工具,發展出適合於我國新醫療科技擬納入健保時的成本效益分析品質評估工具,該工具除了有一般國際上常用之品質評估項目外,另外多增加了評估反映國情的面向。此品質檢核表之前身為「國內實施藥物經濟學研究之品質評估報告」,該品質評估報告於民國101年經過實例試評、前健保局藥事小組討論修訂、召開廠商公開說明會交換意見、並徵詢國際著名的經濟評估專家意見後,於第9屆第18次藥事小組會議(民國101年9月6日)討論後,隨該次會議紀錄公布。若製藥產業界或研究機構想執行藥物經濟學評估,建議可參考此方法學指引,相關資料連結 http://nihta.cde.org.tw/Service/rule_more?id=8

  • 醫療科技評估
    Q8. : 目前我國醫療費用佔GPD比例不如歐美國家,是否該等到我們醫療費用佔GDP比例類似歐美國家水準之後再來考慮進行HTA呢?

    台灣的健保在國際上享有很高的評價,就在於我們能夠用相對低的資源提供相對高品質的醫療,表示我們的制度有其可取之處,我們應該珍惜這樣的成果。從另一方面來說,當資源有限的時候更須要詳細規劃如何使用,因為每一塊錢都不能被浪費掉。執行HTA最重要的目的就是要讓該花的花、該省的省,讓每一塊錢都花在刀口上,不符合成本效益的就不應該使用,除非臨床上沒有其他治療方法存在。

     

    我們應該在台灣健保已經建立的良好基礎上,運用HTA方法,逐步建立一個各方可以討論醫療資源運用的機制與平台,以提高各方醫療資源使用合理化的共識。

     

  • 統計觀點
    Q1.:臨床試驗案統計分析方法之審查重點為何?

    • 1. 主要統計假說(statistical hypothesis)

    宜根據試驗主要目的與臨床之研究假說來設定。通常為針對主要評估指標的統計假說。

    • 2. 整體型一誤差是否控制在單尾(one-sided)0.025、雙尾(two-sided)0.05;另,多個主要療效指標,或主要療效指標在多個時間點重覆檢定,及群集逐次設計執行多次期間分析等,都易造成多重檢定(multiplicity)的問題,宜採用適當的機制或調整方法,避免型一誤差的擴增。

     

    • 3. 調整基礎值及重要共變數(covariate)。

    隨機分派若執行得好,原則上治療組別間基礎值的分佈會達到平衡,惟療效評估係針對每位受試者改善的情形,因此除非特別考量,應針對每位受試者的基礎值有所調整,必要時亦應探討治療組別間之交互作用。另外對於影響療效的重要因子,尤其是隨機分派的分層因子(stratified factor),亦應考慮放入療效分析統計模式中加以調整。惟計畫書中應預先載明欲放入主要療效分析的調整因子,及療效的確認係根據「調整」或「未調整」的分析結果。

    • 4. 主要療效分析方法宜適當,不可造成結果的偏差。

    例如相依樣本以獨立樣本統計分析模式分析,即可能造成分析結果的偏差。又如存活資料(survival data)若不考慮追蹤時間或追蹤不完全所造成的設限(censoring)情形,僅單純以事件發生與否(binary outcome)進行統計分析,將無法呈現真正的療效結果。

    • 5. 應提供點估計及信賴區間。

    主要療效分析不僅應提供假說檢定結果,亦應提供主要療效指標參數值的點估計及95%信賴區間,這在新藥的臨床有效性評估上格外重要。
     

  • 統計觀點
    Q2.:臨床試驗案統計缺失(missing)資料處理方法之審查重點為何?

    療效評估指標,尤其是主要療效評估指標及問卷量表,宜於計畫書中明確定義缺失資料之處理方法。審查考慮的重點包括針對研究設計,主要評估指標所定義的處理方法是否適當;及針對主要療效的確認,所定義的處理方法是否為較保守方法等。例如主要療效評估指標為試驗終點糖化血色素(HbA1c)相對於基礎值的改變值,主要療效分析群體定為ITT。若缺失資料採用不插補(no imputation)的方式處理,則試驗終點無主要療效評估值的受試者,皆無法納入主要療效分析,並不符合ITT原則,故為不適當的處理方法。又如針對B型肝炎治療之安慰劑對照試驗,主要療效指標定義為治療48週(試驗終點)e抗原血清轉換成功率,缺失資料的處理方法則為無論之前是否發生血清e抗原轉換,如果無48週主要療效評估值,一律定義為失敗,此種處理方法無論兩組缺失資料的比率是否相當,對治療組都較為不利,故為較保守的方法。另外療效確認性試驗,除了定義主要療效指標缺失資料的處理方法外,宜進行不同處理方法的敏感性分析,以確認療效的穩健性(robustness),若有不同結果,亦應提出說明及解釋。

  • 統計觀點
    Q3.:臨床試驗案中關於療效及安全分析群體之統計審查重點為何?

    1. 分析群體的定義

    計畫書中需清楚定義各分析群體如意圖治療群體(Intent-to-treat,ITT population),依計畫書群體(Per-Protocol,PP population)等所涵蓋之受試者範圍。

    2. 主要療效分析群體

    第三期確認性試驗,須於計畫書中明確定義主要療效分析群體。一般而言,對於主要療效的確認,宜以較保守的分析群體為主要療效分析群體。例如:安慰劑對照的較優性試驗,以ITT為主要療效分析群體較為適當。反之,有效藥對照之不劣性/相等性試驗,以ITT群體分析則不夠保守,應加上PP群體為共同的主要分析群體。確認性試驗,除執行主要療效分析外,宜另外以其他分析群體執行「敏感性分析 (sensitivity analysis)」,若發現與主要療效分析群體結果相差甚遠,則需進一步提出合理說明及解釋。

  • 統計觀點
    Q4.:臨床試驗案期間分析之統計審查重點為何?

    長期性、針對生命威脅性適應症之臨床試驗,較多採「群集逐次設計(group sequential design)」,並執行期間分析。執行期間分析可能是為療效或安全的緣故。一般而言,如僅為安全性監視,結果並不會導致提早停止試驗,則毋需於計畫書中載明停止試驗原則。若期間分析可能導致提早停止試驗,通常療效因素停止試驗之條件會比安全因素來得嚴苛。審查考慮的重點包括:

    • (1) 期間分析的方法及原則

    例如提早停止試驗原則採用Pocock(1977)或O’Brian-Fleming(1979)等的方法,應於計畫書中載明期間分析的時間及次數,並據此定義提早停止試驗的邊界點(boundary)。但若停止試驗原則採用Lan-DeMets(1994)之α消耗函數(α spending function),則可以不預先設定時間及次數。

    • (2) 是否組成「獨立資料監視委員會(Independent Data Monitoring Committee,IDMC)」

    獨立資料監視委員會原則上由獨立於廠商及試驗主持人之外部臨床及統計專家所組成,除監視試驗的安全性外,並執行期間分析。而每次期間分析,委員會將根據統計分析結果,考量各層面經過討論,責成繼續試驗或停止試驗的決議,向廠商提出。

    • (3) 整體雙尾型一誤差(overall Type I error,α)是否維持0.05或以下。

    一般期間分析若允許因療效太好而提前停止試驗,則每多做一次期間分析,即增加發生型一誤差的機會,因此若未提前停止試驗,最後分析(final analysis)執行檢定時,可容忍之雙尾型一誤差必須經過調整低於0.05,以確保整體雙尾型一誤差不超過0.05。但若試驗設計期間分析結果可因療效太差(futility)而提前停止試驗時,則療效太差邊界點(futility boundary)的設定,一般皆不列入整體型一誤差調整的考量。

    • (4) 是否根據期間分析結果從事「調整設計(adaptive design)」

    廠商如果將根據期間分析結果,對決定樣本數的參數值假設有所調整,以重新估計樣本數;或根據分析結果,決定是否更改試驗設計由原較優性試驗(superiority trial)更改為不劣性試驗(non-inferiority trial),原則上須於計畫書中預先載明調整設計的計畫。由於調整設計迄今仍為頗具爭議性問題,廠商於計劃階段宜訂有標準操作程序(Standard Operation Procedures;SOP),法規審查將審慎評估其適當性及是否造成執行上的偏差。
     

  • 統計觀點
    Q5.:臨床試驗案中統計樣本數的估計之審查重點為何?

    試驗針對不同的研究目標,將有不同的樣本數考量。一般而言,第一期臨床試驗並不要求樣本數的估計,惟計畫書應說明最多會收納多少受試者,且須符合國內法規需求。第二期試驗如為早期探索性臨床試驗,除了治療具生命威脅性(例如癌症)之適應症外,通常無需從事樣本數的估計。惟第二期試驗如果主要目的在瞭解劑量反應關係及決定最低有效劑量,則宜從事樣本數的估計。主要考量為是否提供足夠檢定力檢測劑量與反應是否正相關(斜率>0)。而第三期療效確認性臨床試驗,則須針對試驗樣本數的決定有所辨明。法規統計審查的考量包括:是否根據主要療效指標參數值來估算;所使用的參數值是否具有文獻根據;用於估算的統計假說,是否根據試驗目的與臨床假說訂定;統計假說所檢測的療效大小(effect size),是否為可達到的且具臨床意義(achievable & clinical significance);用於估計之統計方法是否適當;及是否有足夠檢定力來偵測所宣稱的療效等。

  • 統計觀點
    Q6.:臨床試驗案中統計臨界值(margin)之審查重點為何?

    採用同步有效藥對照試驗設計,若對照藥為被認定的標準療法,一般多採行不劣性/相等性試驗設計。此類設計的臨界值必須於計畫書中預先定義。預設的臨界值宜保留有效對照藥療效大小50%以上,且確認療效仍顯著優於安慰劑,另外所保留之療效,亦應具臨床有用性。

  • 統計觀點
    Q7.:臨床試驗案中統計試驗設計之審查重點為何?

    病人分派方法的適當性

    • 1. 具控制組之試驗設計,宜採用隨機分派方式,將病人分派至不同的治療組別。若試驗包括不同的時段如篩選期、導入期、及治療期等,隨機分派時間點是否適當將為重要的考量。若試驗之樣本數不大,且具重要之預後因子,則是否以重要預後因子分層,執行分層隨機分派將為考量重點。多中心臨床試驗,隨機碼的產生宜由中央執行單位統籌產生。
    • 2. 是否採用盲性作業(blinded procedure)

    基本上,雙盲試驗最符合科學原則。惟在單一治療組的臨床試驗,或某些有效藥對照試驗,由於治療組別間服藥時間、用藥途徑(口服或靜脈注射)或給藥頻率不同等原因,造成技術上無法執行雙盲時,採用其他盲性作業方式,如何避免試驗執行過程及詮釋結果時有所偏差將為考量重點。

    例如開放式設計,若主要評估指標為客觀性指標(例如:整體存活率),且隨機碼不預先產生,而由中央電腦系統於受試者進入試驗後再執行隨機分派,應可避免上述偏差。但若主要評估指標為較具主觀性的指標,則至少需達到評估者盲性(evaluator blinded)的原則。

    • 3. 是否為同步(concurrent)對照試驗

    基本上,同步安慰劑對照臨床試驗,最能排除機會因素,亦最能確認療效。惟某些疾病具生命威脅性,不治療易產生不可逆的後果,若該適應症已有標準治療方法,則執行同步有效藥對照試驗,應較符合倫理原則,惟對照藥及其劑量選取是否適當,將是考量的重點。除非該適應症迄今無標準治療方法,或在特殊情況及早期非確認性試驗,宜儘量避免採用歷史對照組(historical control);欲採用歷史對照組,宜就相關事宜,事先諮詢查驗中心。

    • 4. 使用交叉設計(crossover design)的適當性。

    一般試驗多為平行設計(parallel design),每位受試者只接受一種治療藥物。但某些情況下會使用交叉設計,受試者在同一試驗的不同時段,分別接受不同的治療藥物。此設計的優點是受試者自己為自己的對照組,可以排除治療組別以外其他不必要的干擾因子,使測量的精確度提高,變異量減低,因此可以較少的樣本數達到相同的檢定力(power)。惟非任何試驗皆可使用交叉設計,針對使用交叉設計的適當性,統計審查須考量試驗藥品宣稱的適應症是否為穩定且可逆之慢性病;試驗藥品療效是否能於單一時段呈現;時段與時段間沖洗期(wash-out period)是否夠長以避免殘餘效應(carry-over effects)等。

     

  • 統計觀點
    Q8.:臨床試驗案中統計主要評估指標之審查重點為何?

    1. 主要評估指標基本上需針對試驗主要目標訂定,且需定義清楚。

    宜針對試驗主要目標訂定主要評估指標,其評估測量方法包括步驟與程序均應於計畫書中詳述,且定義清楚。例如主要評估指標定義為血壓坐姿舒張壓值的變化,則需清楚定義係測量血壓值變化的百分比,還是血壓值變化的絕對值,且需明確定義那一個時間點相對於基準值的變化。

     

    2. 評估測量方法需適當,不可造成評估偏差。

    例如主要評估指標為發生癲癇之次數,則極可能受到受試者觀察時間長短的影響,因為觀察時間越長,則可能觀察到的癲癇次數越多,故受試者觀察時間長短不同,易造成評估偏差。

     

    3. 使用替代性指標(surrogate endpoint)的適當性。

    以替代性指標為主要評估指標,必須是已被大家認定且廣為接受之指標。例如癌症治療之確認性試驗(confirmatory study),若以替代性指標  無惡化存活期(Progression free survival)為主要評估指標,則需謹慎考量其合理性及臨床有用性。

     

    4. 若為多重主要評估指標,需考慮多重檢定(multiple tests)可能造成型一誤差(type I error)之擴增。

  • 統計觀點
    Q9.:臨床試驗案之統計審查重點為何?

    • 1. 主要評估指標
    • 2. 試驗設計
    • 3. 樣本數的估計
    • 4. 不劣性試驗/相等性試驗臨界值(margin)選取的合理性
    • 5. 是否執行期間分析(interim analysis)
    • 6. 療效及安全分析群體
    • 7. 缺失資料(missing data)處理方法
    • 8. 統計分析方法
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